الفصل الثالث ـ آليات عمل الأدوية الكولينية

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

الفصل الثالث ـ آليات عمل الأدوية الكولينية

فصل ثالث اليات عمل ادويه كولينيه

-

آليات عمل الأدوية الكولينية

الأدوية الكولينية محاكيات الكولين cholinomimetics	اضطرابات النقل العصبي العضلي disorders of neuromuscular transmission
التصنيف	الأدوية التي تعاكس تأثير الأستيل كولين
القلوانيات alkaloid والتأثيرات الكولينية	الأدوية المضادة للمُسكارين الأخرى

يُعد الأستيل كولين ناقلاً كيميائياً واسع الانتشار في الجسم، ويتواسط طيفاً واسعاً من التأثيرات الفيزيولوجية. يوجد صنفان من مستقبلات الأستيل كولين يختلفان بتفعيلهما التفضيلي للنيكوتين أو المُسكارين.

تشابه الأدوية الكولينية (والتي هي ناهضات مستقبلات الأستيل كولين acetylcholine receptor agonists) الأستيل كولين من كل النواحي، مع اختلاف في تأثيراتها النيكوتينية والمُسكارينية.

سيتم وصف معاكسات (مناهضات antagonist) الأستيل كولين التي تُحصر التأثيرات المشابهة للنيكوتين في فصل آخر من هذا الكتاب. تُسمى عادةً معاكسات (مناهضات) الأستيل كولين التي تُحصر التأثيرات المشابهة للمُسكارين مضادات الكولين، ولكن يُفضل تسميتها مضادات المُسكارين؛ إذ إن هذه التسمية أكثر دقةً.

الأدوية الكولينية محاكيات الكولين cholinomimetics:

تؤثر هذه الأدوية في مستقبلات الأستيل كولين بعد المشبك postsynaptic في كل الأماكن التي يكون فيها الأستيل كولين الناقل العصبي الفعال. تُفعّل هذه الأدوية النقل في البداية، ومن ثَم تُحصره. إضافة إلى ذلك تؤثر كالأستيل كولين في المستقبلات غير المُعَصّبة والتي ترخي الأوعية الدموية المحيطية.

استطبابات الأدوية الكولينية:

• تشخيص الوهن العضلي الوخيم (إيدروفونيوم edrophonium) ومعالجته (نيوستغمين neostigmine، بيريدوستغمين pyridostigmine، ديستغمين distigmine).

• خفض الضغط داخل العين في الزرق المزمن البسيط (بيلوكاربين pilocarpine).

• توسيع القصبات في انسداد المسالك الهوائية (إيبراتروبيوم ipratropium، تيوتروبيوم tiotropium).

• تحسين وظيفة الاستعراف cognition في داء الزهايمر (ريفاستغمين rivastigmine، دونيبيزيل donepezil).

التصنيف:

الأدوية التي تؤثر مباشرة direct-acting:

• إسترات الكولين (بيتانيكول bethanechol، كارباكول carbachol) التي تؤثر في كل الأماكن كالأستيل كولين، ولكنها تقاوم تدركها degradation من قبل إستيراز الأستيل كولين. تكون التأثيرات المُسكارينية لهذه الأدوية أكثر وضوحاً من التأثيرات النيكوتينية.

• القلوانيات alkaloids (بيلوكاربين، مُسكارين) التي تؤثر انتقائياً في العصبونات الكولينية بعد العقدية لنهايات الأعضاء. ويكون تأثير هذه الأدوية مُسكارينياً فقط.

الأدوية التي تؤثر تأثيراً غير مباشر indirect-acting:

تُحصر مضادات الكولين إستيراز (فيزوستغمين physostigmine، نيوستغمين، بيريدوستغمين، ديستغمين، ريفاستغمين، دونيبيزيل) إستراز الأستيل كولين ACHE، وهو الإنزيم الذي يخرب الأستيل كولين؛ مما يسمح باستمرار هذا الأخير، وبالتالي استمرار تأثيره.

أماكن التأثير:

• الجهاز العصبي المستقل autonomic nervous system.

• الجهاز العصبي المركزي central nervous system.

• الأماكن غير المُعَصبة: الأوعية الدموية وخاصةً الشرينات.

الفارماكولوجيا:

الجهاز العصبي المستقل:

- التوزع نظير الودي parasympathetic division:

يؤثر تنبيه المستقبلات الكولينية في العقد المستقلة، وفي النهايات بعد العقدية في الأعضاء التالية:

• العين: تقبض الحدقة وتشنج العضلة الهدبية؛ مما يسمح بإجراء مطابقة للرؤية القريبة.

• الغدد خارجية الإفراز: زيادة إفراز الغدد اللعابية والدمعية والقصبية والعرقية.

• القلب: بطء قلب، وحصار أذيني بطيني، وربما توقف قلب.

• القصبات: تضيق قصبي، وزيادة الإفراز المخاطي؛ مما قد يسيء لمرضى الربو، وبالتالي يتوجب عدم إعطاء الأدوية الكولينية عند هؤلاء المرضى إن أمكن.

• الأنبوب الهضمي: زيادة في حركية الأنبوب الهضمي؛ مما قد يُحدث ألماً ماغصاً وزيادة في الإفراز الخارجي ونقص مقوية مصرة الشرج (تغوط) ونقص مقوية مصرة المريء السفلي (جزر معدي مريئي).

• الجهاز البولي: تقلص الحالبين والمثانة؛ مما يحرّض على التبول.

- التوزع الودي sympathetic division:

يحدث فقط تنبيه للعقد والأعصاب الكولينية للب الكظر، ولا تظهر نتائج هذا التنبيه إلا عند إعطاء الأتروبين الذي يُحصر الجهاز نظير الودي المُسيطر؛ مما قد يُحدث تسرع القلب، وارتفاع الضغط الشرياني، وتضيقاً وعائياً.

الوصل العصبي العضلي neuromuscular junction:

تنبه مضادات الكولين إستراز النهايات العصبية الكولينية الموجودة في الوصل العصبي العضلي؛ مما قد يُحدث ارتجافاً عضلياً حزمياً muscle fasciculation، وأحياناً حصاراً عصبياً عضلياً بإزالة الاستقطاب إذا طالت مدة التنبيه.

الجهاز العصبي المركزي:

تُحدث الأدوية الكولينية عادةً تنبيهاً يتلوه تثبيط مع فارق كبير في التأثير بين دواء وآخر بسبب اختلاف نفوذية هذه الأدوية إلى الجملة العصبية المركزية. وقد تُحدث الجرعة المفرطة إثارة ذهنية وتخليطاً وتململاً restlessness وأرقاً ورعاشاً tremor ورتة dysarthria وأحياناً اختلاجاً وسباتاً.

الأوعية الدموية:

يَحدث تنبيهٌ للنهايات العصبية الكولينية الموسعة للأوعية، كما يَحدث توسعٌ وعائيٌ مهمٌ للشرينات والأوعية الشعرية عن طريق تنبيه المستقبلات المُسكارينية غير المُعـَصبة؛ مما يؤدي إلى إنتاج أكسيد النيتريك nitric oxide - من بطانة الأوعية - الذي يرخي بدوره العضلات الملساء.

القلوانيات alkaloid والتأثيرات الكولينية:

النيكوتين: يُستخدم النيكوتين دواء مساعداً لإيقاف الإدمان على التدخين بشكل علكة gum أو لصاقة جلدية أو عن طريق الإرذاذ الأنفي أو الاستنشاق. وتحرر هذه الأشكال الدوائية مقداراً أقل من النيكوتين مقارنة بالتدخين، ويكون استخدامها سليماً عند مرضى نقص التروية القلبية. وتعد اللصاقات الجلدية أفضل تحملاً من علكة النيكوتين. وتكون المعالجة بالنيكوتين أكثر فعاليةً من الدواء الغُفل placebo لإيقافٍ مُستدامٍ للتدخين (١٨٪ مقابل ١١٪). ويُعد البوبروبيون bupropion أكثر فعالية من لصاقات النيكوتين لإيقاف التدخين.

- البيلوكاربين: يؤثر البيلوكاربين مباشرةً في المستقبلات المُسكارينية. ويُستخدم البيلوكاربين موضعياً لخفض الضغط داخل العين في الزرق الأولي مفتوح الزاوية (والذي يسمى أيضاً الزرق المزمن البسيط) حيث يُقبض الحدقة ويَفتح قنوات النزح للشبكة التربيقية trabecular network ويُحسن تدفق الخلط المائي. كما يُستخدم بالطريق الفموي لمعالجة جفاف الفم xerostomia في متلازمة جوغرن، أو بعد تشعيع أورام الرأس والعنق. يعد التعرق التأثير الضائر الأكثر شيوعاً، ويستخدم هذا التأثير الضائر اختباراً تشخيصياً لمرضى التليف الكيسي cystic fibrosis.

- الأريكولين arecoline: يوجد الأريكولين في جوز التنبول betel nut، ويمضغ بكثرة في أماكن كثيرة في الهند وفي جنوب شرقي آسيا بسبب تأثيره المُحدث للبهجة euphoric، مثله مثل باقي القلوانيات المحاكية للكولين.

- المُسكارين: ليس للمُسكارين أهمية علاجية، ولكن له أهمية فارماكولوجية. ويوجد المُسكارين بكمية قليلة في فطر الأمانيت المسكاري Amanita muscaria الذي يحوي أيضاً مواد مضادة للمُسكارين وشادات (ناهضات) لمستقبل حمض الغاما أمينوبوتيريكγ-aminobutyric acid بكمية كافية لإحداث تأثيرات نفسانية psychoactive عند الإنسان. ويُحدث التسمم بهذا الفطر تأثيرات كولينية ومضادة للمُسكارين، ولكن يندر أن يكون هذا التسمم خطراً. ويتناول سكان شرقي سيبيريا هذا الفطر مادة مُرفهة recreational drug بسبب تأثيراته الدماغية المنبهة.

مضادات (مناهضات) الكولين إستيراز anticholinesterases:

يوجد في النهايات العصبية وفي الكريات الحمر إنزيم نوعي يخرب الأستيل كولين هو إستراز الأستيل كولين acetylcholinesterase. وتوجد إسترازات أخرى في أنسجة مختلفة غير نوعية للأستيل كولين، ولكنها تخرب إسترات أخرى كالسوكساميتونيوم suxamethonium والبروكائين والكوكائين والبامبوتيرول bambuterol. وتسمى هذه الإسترازات إسترازات الكولين الكاذبة pseudocholinesterases. وتُستخدم المواد الكيميائية التي تبطل مفعول هذه الإسترازات مبيدات حشرية حيث يتراكم الأستيل كولين بدلاً من تخربه في الجملة العصبية المركزية والوصل العصبي العضلي والعقد المستقلة والنهايات العصبية الكولينية بعد العقدية وجدر الأوعية الدموية.

- الفيزوستغمين physostigmine: يوجد الفيزوستغمين في بذور فول الكالابار Calabar bean في غربي إفريقيا حيث يُستخدم سلاحاً ومادة سمية للتعذيب. ويُحسّن الفيزوستغمين وظيفة الاستعراف cognition function لمرضى داء الزهايمر، ولكن تأثيره لا يستمر أكثر من عدة ساعات.

- النيوستغمين neostigmine: هو مضاد صنعي وعكوس للكولين إستراز مع تأثيرات أكثر وضوحاً على الوصل العصبي العضلي والأنبوب الهضمي من التأثيرات على الجهاز القلبي الوعائي والعين. ويُستخدم النيوستغمين في الوهن العضلي الوخيم أو مادة خالبة antidote للعوامل المُحصرة للوصل العصبي العضلي. ولا يستخدم النيوستغمين حالياً لتنبيه الأمعاء أو المثانة بعد الجراحة.

- البيريدوستغمين pyridostigmine: يشبه تأثيره تأثير النيوستغمين، لكن بداية تأثيره أبطأ، ومدة تأثيره أطول. ويُستخدم البيريدوستغمين في الوهن العضلي الوخيم.

- الديستغمين distigmine: هو شكل مغاير للبيريدوستغمين (جزيئتان مرتبطتان بعضهما ببعض كما يوحي الاسم إلى ذلك).

- الإيدروفونيوم edrophonium: يشبه تركيبه تركيب النيوستغمين، لكن مدة تأثيره أقصر، وتأثيره في الجهاز العصبي المستقل ضعيف عند إعطائه بالجرعة العادية. ويُستخدم الإيدروفونيوم لتشخيص الوهن العضلي الوخيم، وللتفريق بين نوبة الوهن العضلي myasthenia crisis التي تتحسن بإعطاء الإيدروفونيوم (يكون الضعف ناجماً عن معالجة غير مناسبة بمضادات الكولين إستراز، أو عن داء شديد) والنوبة الكولينية cholinergic crisis التي تزداد شدتها بإعطاء الإيدروفونيوم (يكون الضعف ناجماً عن معالجة مفرطة بمضادات الكولين إستراز).

- الكارباريل carbaryl: هو مضاد آخر عكوس للكولين إستراز، ومشابه في تأثيراته للفيزوستغمين. ويُستخدم الكارباريل مضاداً لحشرات الحدائق، وعلاجاً لقمل الرأس والجسم لامتصاصه المحدود عند تطبيقه موضعياً.

استخدمت مضادات الكولين إستراز مؤخراً لتحسين وظيفة الاستعراف عند المرضى المصابين بداء الزهايمر، وقد رُخص كل من الدونيبيزيل donepezil والغالانتامين والريفاستغمين في المملكة المتحدة للاستخدام في هذه الغاية عند مرضى داء الزهايمر.

التسمم بمضادات الكولين إستراز:

تكون معظم مضادات الكولين إستراز المُستخدمة علاجياً من نمط الكاربامات التي تُعطل بشكل عكوس الكولين إستراز عدة ساعات، وذلك بخلاف التثبيط مديد التأثير الذي تحدثه الفوسفات العضوية organophosphates والذي لا يتحسن إلا بتخليق إنزيمات جديدة بعد عدة أيام. تم تطوير مواد مشابهة للفوسفات العضوية استخدمت في الحروب وخاصةً العوامل G الثلاثة: GA (تابون tabun)، GB (سارين sarin)، GD (سومان soman). وتسمى هذه العوامل أيضاً غازات الأعصاب، وهي سوائل طيارة؛ مما سهل استخدامها. ويؤدي إعطاء البيريدوستغمين عند وجود خطر محتمل للتعرض لهذه المواد إلى تعطيل عكوس لإستراز الكولين عدة ساعات؛ مما يقي من تأثير هذه الغازات المديد وغير العكوس.

تُمتص الفوسفات العضوية من الجلد والأنبوب الهضمي وبالاستنشاق. ويُحدث التسمم الحاد أعراضاً وصفيةً هضمية (إلعاب، قيء، معص بطني abdominal cramp، إسهال، تغوط لا إرادي)، ورئوية (ثر قصبي bronchorrhea، تضيق قصبي، سعال، أزيز، ضيق تنفس)، وقلبية (بطء قلب)، وبولية (تبول لا إرادي)، وجلدية (تعرق)، وعضلية (ضعف عضلي)، وعصبية (تقبض حدقي، قلق، صداع، اختلاج، قصور تنفسي). وتنجم الوفاة عن تشارك التأثيرات على الجهاز العصبي المركزي مع شلل العضلات التنفسية وزيادة المفرزات القصبية وتضيق القصبات. ويشاهد غالباً بتشريح الجثة انغلاف في الدقاق، كما يُشاهد غالباً بعد ١-٤ أيام من تراجع الأعراض الحادة شلل رخو في الأطراف الدانية proximal flaccid limb paralysis ناجم عن التنخر العضلي. قد يحدث أحياناً بعد ٢-٤ أسابيع من التسمم اعتلال أعصاب في الأطراف السفلية مع ضعف حسي وحركي.

المعالجة: يتوجب نزع ملابس الشخص المتعرض، وغسل الجلد جيداً بالماء.

يعد الأتروبين أساس المعالجة، ويعطى عضلياً أو وريدياً بأسرع وقت ممكن، وبمقدار ٢-٤ ملغ. تُكرر الجرعة كل ١٥-٦٠ دقيقة حتى يحدث جفاف في الفم. وتكون الاستجابة للمعالجة جيدةً عندما تتجاوز سرعة القلب ٧٠ ضربة بالدقيقة. وقد يحتاج المريض إلى ١٠٠ ملغ أو أكثر من الأتروبين في البداية.

قد تكون التهوية الميكانيكية ضرورية، مع الانتباه جيداً للطرق التنفسية بسبب التضيق القصبي وزيادة المفرزات القصبية. ويُعطى الديازيبام عند حدوث اختلاج، كما يمكن لقطرات الأتروبين العينية أن تخفف من الصداع الناجم عن تقبض الحدقة. ويمكن للبراليدوكسيم pralidoxime أن يعيد تنشيط إنزيم الكولين إستراز، ويعطى ممدداً بالحقن الوريدي البطيء مدة ٥-١٠ دقائق بمقدار ٣٠ ملغ/كغ، أو بالتسريب الوريدي بمقدار ٨ ملغ/كغ/ساعة شريطة عدم تجاوز مقدار ١٢ غراماً/٢٤ ساعة. ويكون البراليدوكسيم فعالاً عند إعطائه خلال الـ ١٢ ساعة الأولى من التسمم.

اضطرابات النقل العصبي العضلي disorders of neuromuscular transmission:

١- الوهن العضلي الوخيم:

يكون النقل ضمن الوصل العصبي العضلي معتلاً في الوهن العضلي الوخيم. ويصادف عند ٨٥٪ من المرضى ارتفاع في الأضداد الذاتية لمستقبل الأستيل كولين العضلي. وقد يُصادف عند ١٥٪ من المرضى ارتفاع في أضداد البروتينات الأخرى للوصل العصبي العضلي كالكيناز النوعي للعضلات muscle-specific kinase (MuSK).

الإمراض pathogenesis: تنجم الأعراض السريرية للوهن العضلي الوخيم عن الأضداد الذاتية النوعية لمستقبل الأستيل كولين النيكوتيني. وتُقصّر الأضداد عمر هذه المستقبلات الموجودة في غشاء العضلات الهيكلية من سبعة أيام إلى يوم واحد؛ مما يؤدي إلى نضوب ٩٠٪ من كميتها، ويفسر القابلية للتعب fatigability. ويوجه الوجود الشائع لمستضدات الكريات البيض البشرية من النمط الفرداني A١-B٨-Dw٣، والتشارك مع فرط تصنع التوتة أو أورام التوتة نحو السبب المناعي الذاتي لهذا المرض.

التشخيص: يُحسن الإيدروفونيوم الضعف العضلي عند مرضى الوهن العضلي تحسيناً واضحاً، ولمدة قصيرة (٥ دقائق). وتُحَضر مِحقنة تحوي ١٠ ملغ من الإيدروفونيوم، ويعطى بدايةً ٢ ملغ وريدياً. إذا لم يتحسن الضعف العضلي خلال ٣٠ ثانية تحقن الـ ٨ ملغ المتبقية. ويمكن حقن ١٠ ملغ من الإيدروفونيوم عضلياً إذا كانت أوردة المريض غير مناسبة للحقن الوريدي. وينبغي أن يكون الأتروبين جاهزاً للإعطاء عند حصول تأثيرات كولينية شديدة كبطء القلب، كما ينبغي معايرة أضداد مستقبل الأستيل كولين لتأكيد التشخيص.

المعالجة: تشمل المعالجة التثبيط المناعي، واستئصال التوتة، والمعالجة الدوائية للأعراض.

• التثبيط المناعي immunosuppression: يهدف التثبيط المناعي إلى إزالة الأضداد الذاتية لمستقبل الأستيل كولين. ويُحدث البريدنيزولون تحسناً أو هجوعاً في ٨٠٪ من الحالات. وينبغي زيادة الجرعة ببطء للوصول إلى الجرعة الدنيا الفعالة. قد يعيض الآزاثيوبيرين من استخدام الستيروئيدات. ولحسن الحظ يفيد البريدنيزولون في الوهن العضلي العيني الذي لا يستجيب عادةً استجابة جيدة لاستئصال التوتة والأدوية المضادة لإستراز الكولين. ويمكن في بعض الحالات الحادة والشديدة التي لا تستجيب جيداً على المعالجة بالبريدنيزولون أن تتحسن تحسناً ملحوظاً بإجراء فصادة للبلازما plasmapheresis، وإعطاء الغلوبولين المناعي بالطريق الوريدي.

• استئصال التوتة thymectomy: يُستطب استئصال التوتة عند المرضى المصابين بوهن عضلي وخيم معمم، والذين لا يتجاوز عمرهم الـ ٤٠ سنة، وعند عدم وجود مضاد استطباب جراحي. ويستجيب معظم المرضى جيداً للجراحة، ويُوقف ٢٥٪ منهم الأدوية، كما يُستطب استئصال التوتة عند وجود ورم توتي thymoma لتجنب الغزو الموضعي.

• المعالجة العرضية: تهدف إلى زيادة تركيز الأستيل كولين في الوصل العصبي العضلي بإعطاء الأدوية المضادة للكولين إستراز، والبداية عادةً إعطاء البيريدوستغمين فموياً بمقدار ٦٠ ملغ كل ٤ ساعات. يمكن إعطاء النيوستغمين الأسرع تأثيراً في الصباح لمساعدة المريض على الحركة بعد الاستيقاظ. كما يمكن إعطاء الدواءين السابقين بالطريق العام عند وجود عسر بلع ناجم عن شلل بصلي.

يمكن لجرعة زائدة من مضادات الكولين إستراز أن تزيد الضعف العضلي بسبب تراكم كمية من الأستيل كولين في الوصل العصبي العضلي كافية لإحداث حصار بإزالة الاستقطاب depolarizing blockade (النوبة الكولينية). وينبغي تمييز هذا النمط من الضعف العضلي من التظاهرات الناجمة عن اشتداد المرض نفسه (نوبة الوهن العضلي). يتم التفريق بين النوبتين بإعطاء الإيدروفونيوم وريدياً بمقدار ٢ ملغ؛ مما يخفف أعراض نوبة الوهن العضلي، على حين يزيد أعراض النوبة الكولينية، ويمكن للإيدروفونيوم أن يحرّض حدوث قصور تنفسي عندما تكون النوبة الكولينية شديدة. ويتوجب قبل حقن الإيدروفونيوم أخذ الاحتياطات اللازمة لإجراء إنعاش تنفسي إذا اقتضت الحاجة.

تُعالج النوبة الكولينية بإيقاف كل الأدوية المضادة للكولين إستراز، والتهوية الميكانيكية إذا اقتضت الحاجة، وإعطاء الأتروبين وريدياً. وتُعالج نوبة الوهن العضلي الشديدة بإيقاف الأدوية، وبالتهوية الميكانيكية لعدة أيام، وتفيد فصادة البلازما والغلوبولين المناعي بالطريق الوريدي في نوبة الوهن العضلي الشديدة بسبب إزالتهما للأضداد الذاتية.

٢-متلازمة لامبيرت-إيتون Lambert-Eaton syndrome:

تُحدث هذه المتلازمة أعراضاً مشابهةً للوهن العضلي الوخيم بالمشاركة مع كارسينوما تكون في ٦٠٪ من الحالات سرطان رئة صغير الخلايا. تنجم هذه المتلازمة عن نقص تحرر الأستيل كولين قبل المشبك الذي ينجم عن الأضداد الذاتية الموجهة نحو بوابة الجهد من نمط L لقنوات الكالسيوم L-type voltage gated calcium channels. ولا يستجيب مرضى هذه المتلازمة لمضادات الكولين إستراز. ويفيد الديامينوبيريدين diaminopyridine في هذه المتلازمة لأنه يُحرر النواقل العصبية، ويُعزز النقل العصبي الكوليني غير النوعي. ويُعطى الديامينوبيريدين بالطريق الفموي ٤-٥ مرات باليوم، وتشمل التأثيرات الضائرة الأرق والنوب الصرعية الناجمة عن استثارة الجملة العصبية المركزية.

اضطرابات النقل العصبي العضلي المُحدثة بالأدوية:

تُضعف بعض الأدوية النقل العصبي العضلي، ويُمكن أن تُحدث في بعض الحالات:

- تثبيطاً تنفسياً تالياً للعمل الجراحي عند أشخاص يكون النقل العصبي العضلي لديهم طبيعياً.

- تفاقمَ وهنٍ عضليٍ وخيم مشخصٍ سابقاً، أو الكشف عن وهن عضلي وخيم غير مشخص.

- متلازمة وهن عضلي مُحدثة بالأدوية.

تشمل هذه الأدوية:

مضادات المِكروبات antimicrobials: قد تُحدث الأمينوغليكوزيدات aminoglycosides (جنتامايسين، ستربتومايسين، نيومايسين) وعديدات الببتيد polypeptides وربما الكينولونات صعوبةً تنفسيةً تاليةً للعمل الجراحي عندما تدخل إلى جوف الصفاق أو الجنب.

الأدوية القلبية الوعائية: يُمكن لبعض الأدوية التي لها تأثير تخديري موضعي (كينيدين، بروكائيناميد، ليدوكائين) وبعض حاصرات بيتا (بروبرانولول، أوكسبرينولول) أن تؤثر في تحرر الأستيل كولين؛ مما يؤدي إلى تفاقم وهن عضلي وخيم مشخص سابقاً، أو الكشف عن وهن عضلي وخيم غير مُشخص.

أدوية أخرى: يُمكن للبنيسيلامين- وخاصة عند المرضى المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي- أن يشكل أضداداً لمستقبل الأستيل كولين؛ مما يؤدي إلى ظهور متلازمة لا يمكن التفريق بينها وبين الوهن العضلي الوخيم. ويَحدث شفاءٌ تلقائيٌ عند ثلثي المرضى بعد إيقاف البنيسيلامين. وقد يُحدث الفنيتوئين نادراً متلازمة وهن عضلي، أو قد يزيد من شدة وهن عضلي وخيم مشخص سابقاً. وقد يُضعف الليثيوم النقل العصبي قبل المشبك باستبدال شاردة الصوديوم في النهايات العصبية.

الأدوية التي تعاكس تأثير الأستيل كولين:

تشمل هذه الأدوية:

- الأدوية المضادة للمُسكارين التي تؤثر بوجه خاص في النهايات العصبية الكولينية بعد العقدية. وتُصنف المستقبلات المُسكارينية بحسب مكان تأثيراتها الرئيس إلى تحت الأنماط subtypes التالية: الدماغ (M1)، القلب (M2)، الخلايا الغدية والخلايا المعدية الجدارية وخلايا العضلات الملس (M3). وهناك تحت نمطين إضافيين لا يُعرف حالياً دورهما الوظيفي (M4 و M5).

- الأدوية المضادة للنيكوتين: الأدوية الحاصرة للعقد ganglion-blocking drugs.

- الأدوية الحاصرة العصبية العضلية.

الأدوية المضادة للمُسكارين:

يعد الأتروبين أنموذج prototype هذه المجموعة الدوائية. وتُعاكس هذه الأدوية تعاكساً تنافسياً وغير انتقائي تحت أنماط المستقبلات المسكارينية المذكورة سابقاً.

الأتروبين:

هو مركب راسيمي (DL-hyoscyamine)، وتُعزى كل تأثيراته المضادة للمسكارين تقريباً إلى مصاوغ المياسر L-isomer. وتكون تأثيرات الأتروبين مثبِطة بوجه عام، ولكنه يمكن أن ينبه الجملة العصبية المركزية بمقادير عالية. ويُحصر الأتروبين التأثيرات المُسكارينية للأدوية الكولينية محيطياً، وفي الجملة العصبية المركزية. وفيما يلي تأثيرات الأتروبين المهمة سريرياً في النهايات العصبية بعد العقدية نظيرة الودية:

الغدد خارجية الإفراز: تَنقص كل مفرزات الغدد خارجية الإفراز باستثناء الحليب. ويكون جفاف الفم وجفاف العين شائعين. يَنقص الإفراز الحامضي المعدي وحجم هذا الإفراز من دون حدوث تبدل ملحوظ في باهاء pH المعدة. وتَنقص المفرزات القصبية وتُصبح لزجةً؛ مما يجعل إزالتها بوساطة السعال وعمل الأهداب أكثر صعوبةً.

العضلات الملس: ترتخي العضلات الملس بوجه عام. وتنقص المقوية والتقلصات التموجية peristalsis في الأنبوب الهضمي. ويَنقص التشنج العضلي المُحدث بالمورفين في الأنبوب الهضمي من دون أن ينقص في الطرق الصفراوية. ويُرخي الأتروبين العضلات القصبية؛ مما قد يكون مفيداً عند بعض المصابين بالربو. ويحدث بطء في التبول وربما احتباس بولي عند وجود ضخامة موثية.

التأثيرات العينية: يحدث توسع حدقة وارتفاع في الضغط داخل العين؛ لأن القزحية المتوسعة تعوق نزح السائل ضمن العين عبر زاوية الغرفة الأمامية، وقد تَحدث نوبة زرق عند الأشخاص المؤهبين لانغلاق الزاوية الأولي (وتسمى أيضاً الزاوية الحادة narrow angle). ولا يحدث تأثير ملحوظ في الضغط داخل العين الطبيعية. ويَحدث شلل في العضلات الهدبية؛ مما يجعل العين مهيئة للمطابقة البعيدة. وتَحتاج المنعكسات الحدقية لمدة أسبوعين كي تعود لطبيعتها بعد المعالجة بالأتروبين.

التأثيرات القلبية الوعائية: يُخفض الأتروبين مقوية المبهم، ويُحدث بالتالي تسرع قلب، ويعزز التوصيل conduction عبر حزمة هيس. ويَزيد الأتروبين النبض بمقدار ٣٠ ضربة بالدقيقة عند الشباب، ولكن تأثيره أقل وضوحاً عند المسنين. وليس للأتروبين تأثير مهم في أوعية الدم المحيطية بالجرعات الدوائية، لكنه يُحدث توسعاً وعائياً ملحوظاً بالجرعات المفرطة.

الجهاز العصبي المركزي: يكون الأتروبين فعالاً لمعالجة الرعاش tremor والصلابة rigidity في داء باركنسون.

التضاد مع الأدوية الكولينية antagonism to cholinergic drugs: يُعاكس الأتروبين تأثير ناهضات المُسكارين في مستوى الجملة العصبية المركزية، والنهايات العصبية الكولينية بعد العقدية، والأوعية الدموية المحيطية. ولا يُحصر الأتروبين التأثيرات الكولينية في الوصل العصبي العضلي والعقد المستقلة، أي إنه يُعاكس تأثيرات الأستيل كولين المشابهة للمُسكارين وليس تأثيرات الأستيل كولين المشابهة للنيكوتين.

الحرائك الدوائية pharmacokinetics: يُمتص الأتروبين من الأنبوب الهضمي، ويمكن إعطاؤه عضلياً أو وريدياً أو حقناً عبر القصبات في الحالات الإسعافية. ويُستقلب الأتروبين في الكبد، ويُطرح من قبل الكليتين من دون تبدل. ويبلغ العمر النصفي للأتروبين ساعتين.

الجرعة: ٦, ٠-١,٢ ملغ عن طريق الفم مساءً أو ٦, ٠ ملغ عن طريق الوريد، وتكرر الجرعة إذا دعت الحاجة من دون تجاوز ٣ ملغ باليوم، واستُبدلت مضادات المُسكارين الأخرى بالاستخدام المزمن للأتروبين.

التسمم poisoning: يُحدث التسمم بالأتروبين والأدوية الأخرى المُضادة للمُسكارين تأثيرات محيطية واضحة ومتعددة: جفاف فم مع عسر بلع، توسع حدقة، تشوش رؤية، جلد جاف وساخن، ترفع حروري hyperthermia (بسبب تأثيره في الجملة العصبية المركزية وغياب التعرق)، تململ restlessness، قلق، إثارة excitement، هلوسة hallucination، هذيان delirium، هوس mania. يتلو الإثارةَ الدماغية حدوثُ اكتئاب وربما سبات. ويُعالج التسمم بالفحم المُنشَط activated charcoal لامتزاز الدواء وتبريد المريض، والديازيبام لمعالجة الإثارة المركزية.

الأدوية المضادة للمُسكارين الأخرى:

الاستخدام المركزي: معالجة الرعاش والصمل في داء باركنسون (بنزيكسول وأورفينادريل)، مضاد للإقياء (خاصةً هيوسين وبروميتازين)، التحضير للتخدير anesthetic premedication بسبب التأثير المسكن (أتروبين وهيوسين).

الاستخدام العيني: توسيع الحدقة وشل المطابقة العينية (أتروبين، هوماتروبين، سيكلوبنتولات).

الاستخدام الهضمي: معالجة المغص الناجم عن تشنج العضلات الملس، تخفيف تشنج العضلات الملس المُحدث بالمورفين.

الاستخدام البولي: المعالجة العابرة أو المديدة لتكرار التبول urinary frequency، والإلحاح البولي urinary urgency، وعدم استمساك البول (فلافوكسات، أوكسيبوتينين، بروبيفيرين، تولتيرودين، تروسبيوم، سوليفيناسين، بروبنتيلين).

الاستخدام القلبي الوعائي: يُستخدم الأتروبين في بطء القلب التالي لاحتشاء العضلة القلبية.

التسمم الكوليني: يعد الأتروبين أساس المعالجة ويُعاكس التأثيرات العصبية المركزية والمحاكية لنظير الودي والموسعة للأوعية دون أن يؤثر في الوصل العصبي العضلي. ويحصر الأتروبين التأثيرات المُسكارينية عند استخدام الأدوية الكولينية كالنيوستغمين الذي يؤثر في الوصل العصبي العضلي في الوهن العضلي الوخيم.

في مجموعة الأدوية التالية المضادة للمُسكارين تكون التأثيرات المحيطية المشابهة للأتروبين موجودة، وسيتم التطرق فقط للتأثيرات المختلفة عن تأثير الأتروبين.

الهيوسين hyoscine (سكوبولامين): يشبه الأتروبين من ناحية تركيبه، ويختلف عنه في كونه مثبطاً للجملة العصبية المركزية، ولكنه قد يُحدث أحياناً إثارة للجملة المركزية. وقد يحدث الهيوسين تخليطاً عند المسنين وتكون مدة توسيعه للحدقة أقصر.

الهيوسين بوتيل برومايد hyoscine butylbromide: يعد مرخياً فعّالاً للعضلات الملس عند استخدامه حقناً، ويشمل هذا التأثير مصرة المري السفلي في تعذر ارتخاء الفؤاد achalasia، والناحية الغارية البوابية والقولون؛ لذلك يُستخدم هذا التأثير من قبل أطباء الأشعة وأطباء التنظير الهضمي.

الهوماتروبين homatropine: يُستخدم لتأثيراته العينية بشكل قطرات تركيزها ١٪ و٢٪. تكون مدة تأثيره أقصر من الأتروبين؛ مما يقلل من حدوث ارتفاع شديد للضغط داخل العين. يتراجع تأثيره خلال ١-٢ يوم. ولا يُحدث الهوماتروبين شللاً كاملاً للعضلة الهدبية cycloplegia إلا عند تطبيقه تطبيقاً متكرراً مرة كل ١٥ دقيقة، ولمدة ١-٢ ساعة. ولا يؤثر تأثيراً جيداً عند الأطفال؛ لذلك يُفضل استبدال الأتروبين أو السيكلوبنتولات به. يُعَاكس توسع الحدقة بإعطاء قطرات الفيزيوستغمين العينية.

التروبيكاميد tropicamide والسيكلوبنتولات cyclopentolate: يفيدان في توسيع الحدقة وإحداث شلل للعضلة الهدبية عندما يطبقان موضعياً بتركيز ٥,٠٪ أو ١٪. يكون تأثيرهما أسرع وأقصر مدةً من الهوماتروبين. ويُحدث كلٌ منهما توسيعاً للحدقة خلال ١٠-٢٠ دقيقة ويستمر تأثيرهما ٤-١٢ ساعة.

الإيبراتروبيوم ipratropium: يُستخدم استنشاقاً لتوسيع القصبات في كلٍ من الربو الحاد والداء الرئوي الانسدادي المزمن chronic obstructive pulmonary disease.

التيوتروبيوم tiotropium: يُستخدم بديلاً مديد التأثير للإيبراتروبيوم في الداء الرئوي الانسدادي المزمن؛ إذ تستمر مدة تأثيره أكثر من ٢٤ ساعة.

الفلافوكسات (Urispas) flavoxate: يُستخدم في تكرار التبول والزحير البولي، وعدم استمساك البول الإلحاحي urgency incontinence لإحداثه زيادةً في سعة المثانة وإنقاصه تقلصات النافضة المثانية urinary detrusor غير المستقرة.

الأوكسيبوتينين oxybutynin: يُستخدم أيضاً في عدم استقرار النافضة المثانية، ولكن تأثيراته المضادة للمُسكارين حدت من استخدامه.

الغليكوبيرونيوم glycopyrronium: يُستخدم في التحضير للتخدير لفائدته في إنقاص الإفراز اللعابي.

البروبنتيلينpropantheline : يُستخدم مرخياً للعضلات الملس في متلازمة القولون المتهيج، وفي الاستقصاءات التشخيصية.

البنزيكسول benziexol والأورفينادرين orphenadrine: يُستخدمان لمعالجة أعراض داء باركنسون.

السوليفيناسين solfenacin والداريفيناسين darifenacin: يُستخدمان لمعالجة أعراض المثانة مُفرطة النشاط overactive bladder عند النساء، وعلاجاً مساعداً لحصار المستقبلات ألفا في فرط التنسج الموثي السليم benign prostatic hyperplasia عند الرجال.

البروبيفرين propiverine والتولتيرودين tolterodine والتروسبيوم trospium: تُستخدم لإنقاص تقلصات النافضة المثانية غير المستقرة، ولمعالجة تكرار التبول والإلحاح البولي وعدم استمساك البول.

سمير الحفار