معالجة الأخماج الفيروسية

معالجه اخماج فيروسيه

-

معالجة الأخماج الفيروسية

الحلأ البسيط والحماق النطاقي

 فيروس عوز المناعة البشري (HIV)

الإنفلونزا A

الفيروس المضخم للخلايا CMV

 الفيروس التنفسي المخلوي  (RSV)

تطرح الفيروسات صعوبة في العلاج الدوائي مقارنة بغيرها من الميكروبات مثل الجراثيم؛ لأنها تستقر داخل الخلايا، وتستخدم استقلاب الخلايا المضيفة. عُرفت في السنوات العشرين الأخيرة الفروقات الجزيئية بين الاستقلاب الخلوي البشري والفيروسي، وأدى ذلك إلى تطوير عدة أدوية فعالة مضادة للفيروسات. في التسعينيات كان هناك أربعة أدوية، أما الآن فقد تجاوز عددها الأربعين.

تكون الأدوية المضادة للفيروسات فعالة في أثناء تكاثر الفيروس، وبقدر ما يكون العلاج باكراً بقدر ما تكون النتائج أفضل. بصرف النظر عن الخمج الأولي، فإن الداء الفيروسي غالباً ما يكون ناجماً عن إعادة تفعيل الفيروس الكامن في الجسم. وتستطيع الفيروسات تطوير مقاومة لمضادات الميكروبات مع ما يعود تأثيره على الأشخاص كأفراد وعلى الجماعة وعلى تطوير الأدوية. يعرض الجدول الأدوية الفعالة ضد الفيروسات.

أولاً- الحلأ البسيط والحماق النطاقي Herpes simplex and varicella zoster

أسيكلوفير :Aciclovir

(نصف عمر الدواء ٣ ساعات) هو شبيه نيكليوزيدي يخضع للفسفرة ويثبط الشكل المفسفر تكاثر الفيروس حيث يصبح ركيزة دنا بوليمراز DNA polymerase الفيروسي، وهذا ما يجعله ذا مشعر علاجي مرتفع. وهو فعال على فيروسات الحلأ الحساسة إن بُدئ به باكراً، ولكنه لا يقضي على الخمج المتبقي؛ لأن دنا DNA الفيروس يندمج مع جينوم المضيف. ويُمتص نحو ٢٠٪ فقط من الجرعة في الأمعاء، ولكن ذلك كافٍ للعلاج الفموي لبعض الأخماج. ويتوزع الدواء توزعاً واسعاً في الجسم، ويبلغ تركيزه في السائل الدماغي الشوكي نصف ما هو في البلازما، وقد يكون تركيزه في الدماغ أقل. ويدخل ذلك في الحساب عند تقدير الجرعات في التهاب الدماغ الفيروسي (حيث يجب إعطاء الدواء وريدياً) وتُعدّل الجرعات في حال القصور الكلوي حيث البول الطريق الرئيسي لطرح الدواء. أما الشكل الفموي والمرهم؛ فيعطى الدواء خمس مرات يومياً، ويمكن إعطاؤه مرتين يومياً في حال العلاج الكابت Suppressive.

الاستطبابات:

١- فيروس الحلأ البسيط:

• أخماج الجلد بما فيها الحلأ الأولي والناكس الشفوي والتناسلي، ويكون فعالاً أكثر في حال تشكل آفات جديدة. أخماج الجلد والأغشية المخاطية (سواء الحبوب أم المعلق الفموي).

• التهاب قرنية العين (مرهم ولكن الشكل الفموي فعال أيضاً).

• الوقاية والعلاج لدى مثبطي المناعة (حبوب أو معلق syrup).

• التهاب الدماغ (علاج وريدي). ذُكرت ذراري مقاومة عند مرضى الأيدز، ولكن ذلك ما يزال نادراً عند أسوياء المناعة. ويُستعمل Foscarnet وCidofovir في مثل هذه الحالات.

٢- فيروس الحلأ النطاقي Varicella / Zoster:

• الحماق Chickenpox وخاصة عند مثبطي المناعة (وريدياً) أو المصابين بذات الرئة أو التهاب الكبد عند الأسوياء (وريدياً).

• داء المنطقة Shingles عند الأسوياء (حبوب أو معلق، والأفضل البدء خلال ٤٨ ساعة من ظهور الطفح). أما عند مثبطي المناعة؛ فستكون الأعراض أكثر شدةً، وتتطلب علاجاً وريدياً.

التأثيرات الجانبية: نادرة. يسبب المرهم العيني شعوراً عابراً بالوخز واعتلال قرنية نقطيّاً سطحيّاً يزول عندما يُوقف الدواء. أما الحبوب والأشكال الوريدية فيمكن أن تسبب أعراضاً هضمية وصداعاً وارتكاسات نفسية عصبية. وأما خروج الدواء من الوريد الذي يعقب التسريب الوريدي؛ فيؤدي إلى التهاب موضع. ويُعدّ قصور الكلية الحاد المحرض بالبلورات مضاعفة مهمة للعلاج الوريدي، ويمكن تجنبه بتوفير إماهة جيدة في أثناء العلاج.

- فالاسيكلوفيرValaciclovir : هو طليعة (استر) الأسيكلوفير؛ أي إنه بعد إعطاء الحبة يُحرر الاسيكلوفير، وله توفر حيوي أفضل (٦٠٪)؛ ومن ثمّ يسمح بإعطاء جرعات أكثر تباعداً (كل ٨ ساعات). ويُستعمَل لعلاج فيروس الحلأ المنطقي وأخماج الجلد والأغشية المخاطية بالحلأ البسيط.

- الفامسيكلوفير Famciclovir: نصف عمر الدواء ساعتان، هو طليعة penciclovir، وهو شبيه بالأسيكلوفير، ويُستعمَل لداء الحماق وأخماج الحلأ البسيط. وتكون جرعة وحيدة كافية لتخفيف زمن تندب الحلأ البسيط الشفوي. ويُعطى كل ٨ ساعات. أما الـ penciclovir فهو أيضاً متوفر بشكل كريم لعلاج الحلأ البسيط الشفوي.

ثانياً- فيروس عوز المناعة البشري (HIV):

وفق معطيات منظمة UNAIDS فإن ٣٦,٧ مليون شخص مصاب بالأيدز AIDS في العالم عام ٢٠١٥، مع نحو مليوني إصابة جديدة ومليون وفاة سنوياً. ولا يصل العلاج إلا إلى نحو ١٧ مليون شخص.

(تعليقات عامة):

إن هدف العلاج هو تأخير تطور المرض وإطالة فترة البقيا بكبت تكاثر الفيروس، كما أنه يقي أيضاً من ظهور مقاومة دوائية، ويخفف من خطر نقل المرض للشركاء الجنسيين وإلى أطفال الأمهات المصابات قبل الولادة.

ويمكن تعريف الفشل الفيروسي بالأولي عندما لا يكون هناك إمكان لإنقاص الشحنة الفيروسية في المصل إلى أقل من ٥٠ نسخة بالميكرولتر على الرغم من مرور ٦ أشهر على العلاج؛ وبالثانوي إن لم يمكن المحافظة على أقل من ٥٠ نسخة بالميكرولتر.

حالياً ليس ثمة مضاد فيروسي وحده أو أي مشاركة قادرة على التخلص من الفيروس؛ ولكن أكثر المشاركات فعالية والمسماةHAART (highly active antiretroviral therapy) تؤدي إلى انخفاض شديد بتكاثر الفيروس عند كثير من المرضى؛ مما يسمح لهم بإعادة تشكيل جهازهم المناعي والذي يُقاس بهبوط شحنة الفيروس في المصل؛ إضافة إلى زيادة عدد الخلايا التائية (CD4). وعندما يُعاد تكوين هذه الخلايا ينتج من ذلك انخفاض معدل الأخماج الانتهازية مثل ذات الرئة بالمتكيسات الكارينية والتهاب الشبكية بـCMV، ويزداد معدل العمر ازدياداً ملموساً.

تخفض المشاركات الدوائية خطر بزوغ المقاومة الدوائية التي تزداد حتى عند المرضى الجدد. إن القدرة على ظهور سريع للمقاومة هي شديدة عند المرضى غير المعالجين؛ لأن الفيروس يتكاثر عندهم بسرعة (يُبدَّل ٥٠٪ من الفيروسات الموجودة في الدم يومياً) كما أن معدل الطفرة العفوية مرتفع، والجينوم صغير، ويبدي الفيروس طفرات فردية بكل كودون Codon كل يوم؛ علماً أن طفرة واحدة ستجعل الفيروس مقاوماً بشدة للكثير من مضادات الفيروسات.

إن قرار البدء بالعلاج يعتمد على عدد الـ CD4، ولكن التوصيات الحالية تتطلب أن يبدأ العلاج أسرع ما يمكن بعد وضع التشخيص. ومن المهم للغاية البدء بالعلاج الباكر عند المرضى المصابين بمرحلة متقدمة من الخمج (عندما يكون عدد الـ CD4 أقل من ٢٠٠ بالميكرولتر أو عندما تكون النسبة المئوية من هذه الخلايا أقل من ١٤٪)، ولدى المرضى الذين شُخِّص الأيدز لديهم مع إصابتهم بالوقت نفسه بساركوما كابوزي أو التهاب الكبد B، وفي الحالات التي يُرغَب فيها الوصول إلى كبح الشحنة بغية الوقاية من انتشار المرض (لدى الحوامل على سبيل المثال).

هناك حالياً أكثر من ٣٠ دواءً نالت الموافقة، وصنفت في ٦ فئات؛ إضافة إلى مشاركات دوائية متفرقة.

تستَخدمُ أنظمة HAART الحالية مشاركات من الأدوية التي تعمل على أطوار مختلفة من دورة حياة الفيروس. وأكثر الأنظمة استخداماً تلجأ إلى مشاركة اثنين من مثبطات الـRT Reverse Transcriptase Inhibiters (NRTIs) النيكليوزيدية مؤازرةً مع مثبط RT اللانيكليوزيدي (NNRTI)، أو مثبط البروتياز المقوى بالـ ritonavir، أو مثبط نقل سلسلة الـ integrase. إن الاختيار بحسب كل مريض يكون أفضل إذا أُرسل إلى اختصاصي ذي خبرة.

تُستخدَم المشاركات البديلة الأخرى إذا تدهورت معايير المرض أو ظهرت تأثيرات جانبية غير منتظرة، كما توجه اختبارات المقاومة نحو الخيار الأمثل وخاصة بعد فشل العلاج.

يطرح الحمل والإرضاع بعض المشاكل. إن أهداف العلاج هي التخفيف قدر الإمكان من سمية الدواء للجنين مع إنقاص شحنة الفيروس لدى الأم وتقليل النتائج الكارثية لنقل العدوى إلى الوليد. وإن تخفيف انتشار المرض من الأم إلى الجنين ومن الأم إلى الرضيع هي أكثر الطرائق فائدة من الناحية الاقتصادية في الدول النامية. ويرتبط معدل نقل العدوى من الأم إلى الجنين بالشحنة الفيروسية عند الأم مع معدل عدوى نحو ٠,١٪ عندما تكون الشحنة أقل من ٥٠ نسخة بالميكرولتر عند الأمهات الخاضعات لنظام HAART. وعندما تسمح الموارد فإن اللجوء إلى طرائق إرضاع أخرى أمينة يجب توفيرها للأمهات المصابات.

تؤدي المشاركات الدوائية وخاصة مع zidovudine وstavudine إلى إعادة توزيع الدهون في الجسم عند بعض المرضى؛ وهو ما يُدعَى بمتلازمة الحثل الشحمي lipodystrophy syndrome. أما مثبطات البروتياز فيمكنها عرقلة استقلاب الدسم والسكر إلى درجة أنها تسوّغ تبديل الأدوية مع تأثيرات محدودة على استقلاب الدسم مثل atazanavir ritonavir ، وإدخال أدوية جديدة خافضة للدسم.

تعرّض المناعة الخلوية الضعيفة المضيف لأخماجٍ انتهازية، ومنها الكانديدا والفطار الكرواني coccidiomycosis والمستخفيات cryptosporidiosis وداء الـ CMV والحلأ البسيط والنوسجات Histoplasmosis وذات الرئة بالمتكيسات الكارينية والتدرن (المقاوم للكثير من الصادات).

ويمكن استخدام خليط من أدوية الفيروس كذلك لتخفيف خطر الخمج بالـ HIV نتيجة الجروح، مثل التعرض لإبر ملوثة بالفيروس وبعد الاتصال الجنسي بشركاء محتملين، وهذا ما يُسمَّى الوقاية بعد التعرض PEP: post-exposure prophylaxis. إن قرار إعطاء الـ PEP أو قبل التعرض PrEP والمشاركات المثالية هي مشكلة للاختصاصين، فلكي يكون الـ PEP فعالاً؛ يجب البدء بإعطاء الدواء خلال ساعات من الاتصال الجنسي والاستمرار به نحو ٢٨ يوماً.

١- مثبطات الإنزيم الناسخة العكسية Reverse Transcriptase الـ (RT) النيكليوزيدية والنيكليوتيدية:

يتكاثر الفيروس بتحويل سلسلة الـ RNA الوحيدة الطاق إلى ضفيرة مزدوجة من DNA وتدخل إلى DNA المضيف. لهذه الفئة من الأدوية ولع كبير بهذه الإنزيمات، وتندخل بفضلها إلى سلسلة DNA الفيروسية مسببة انتهاءً مبكراً لتصنيع السلسلة. وبينما تتطلب كل النيكليوتيدات تفعيلاً إلى شكل ثلاثي الفوسفات بخمائر المضيف قبيل اندخالها إلى سلسلة الـ DNA؛ فإن الـ tenofovir (وهو شبه النيكليوتيد) هو الوحيد الذي يتطلب الفسفرة مرتين فقط لتفعيله.

- Zidovudine (AZT, Retrovir):

يُعدّ أول دواءٍ رُخِّص لعلاج فيروس الـ HIV-1 وهو مضاهٍ analogue للتيميدين. وظهرت المقاومة بسرعة عندما استُعمِل وحده عبر تراكم تسلسلي لطفرات مضاهيات التيميدين. وعلى النقيض فإن الطفرات النقطية في الكودون ١٨٤ الذي اصطُفي بالعلاج بالـlamivudine والـ emtricitabine زادت من حساسية الفيروس على الـzidovudine (وstavudine) بتأخير بزوغ الطفرات.

الحركية الدوائية: يُمتَصّ الـzidovudine جيداً من الأنبوب الهضمي (متوفر بشكل حبوب وشراب)، وسرعان ما يُنقَّى من البلازما (نصف عمره ساعة واحدة) وتركيزه في السائل الدماغي الشوكي نحو نصف جرعة البلازما. كما أنه متوفر بالشكل الوريدي للأشخاص غير القادرين على تناول الشكل الفموي مؤقتاً وللولدان وللاستخدام في أثناء الولادة. وتُزال فاعليته على نحو رئيسي بعملية Glucuronidation في الكبد، ولكن ٢٠٪ تُطرَح في البول دون تبديلK كما يتنافس الدواء على تثبيط عملية فسفرة الـ Stavudine داخل الخلية؛ ومن ثم فيجب تجنب استخدام المشاركة بينهما.

الاستطبابات: يُستطَبّ لعلاج خمج الـ HIV كجزء من المشاركة الدوائية، وهو خيار مؤكد للوقاية من نقل العدوى من الأم إلى الجنين كعلاج ضمن المشاركة الدوائية قبل الولادة للأم وكعلاج وحيد عند الوليد. إن نفوذيته الجيدة داخل السائل الدماغي الشوكي يجعل منه خياراً مهماً لعلاج الداء العصبي الاستعرافي Neurocognitive الناجم عن الـHIV . وقد خف استعمال هذا الدواء كثيراً هذه الأيام بسبب توفر أنظمة علاجية أقل سمية.

التأثيرات الضائرة: في بداية العلاج يمكن أن تشمل القمه والغثيان والقياء والصداع والدوار والوهن العام (دعث) والألم العضلي؛ ولكن يظهر تدريجياً نوعٌ من التحمل، ولا داعي عادةً لتغيير الجرعة. إن أكثر التأثيرات الأخرى خطورة تشمل فقر الدم ونقص العدلات التي تظهر أكثر عندما تكون الجرعة مرتفعة مع تقدم المرض وعندما يُشارك مع الـ Ganciclovir أو Interferon-α وغيره من مثبطات نقي العظم. كما يمكن أن يظهر اعتلال عضلي مع الاستعمال المديد.

-Didanosine (ddi): هو مضاهٍ للتيميدين مع فعالية الـ zidovudine نفسها، ونصف عمره في البلازما قصير (نحو ساعة واحدة) ولكن فترة بقائه داخل الخلية أطول؛ ومن ثمّ فإن فعاليته مديدة. ويُمتَصّ بسرعة، ولكن ليس امتصاصاً كاملاً، في الأنبوب الهضمي (٣٠-٤٠٪)، وينتشر في الجسم انتشاراً واسعاً ويُطرَح ٣٠– ٦٥٪ منه في البول من دون تبديل. ويؤثر الطعام في امتصاصه؛ ومن ثم يجب تناوله على الريق أو بعد ساعتين من الوجبة. ويمكن أن يسبب التهاب المعثكلة، حماضاً لبنيّاً، ضخامة كبدية مع تشحم واعتلال أعصاب محيطي، كما تشمل التأثيرات الأخرى ارتفاع حمض البول في الدم والإسهال، وقد يدعو ذلك إلى تخفيف الجرعة أو إيقاف الدواء. كما ذُكِرت حالات من تبدلات في الشبكية والتهاب العصب البصري، وكما هو الحال مع Zidovudine؛ فإنه نادراً ما يُستخدَم هذه الأيام بسبب سميته العالية.

-Lamivudin e و Emtricitabine: إن الـ Lamivudine (TC، 3) هو مثبط الإنزيم RT ذي نصف حياة داخل الخلايا طويلة نسبياً (١٤ ساعة وفي البلازما ٦ ساعات). هو مضاهي النيكليوزيد الأكثر استخداماً في نظام HAART بسبب تحمله الممتاز. كما تبين أن مشاركة lamivudne مع الـ zidovudine (combivir)، أو مع abacavir (kivexa) أو الـemtricitabine مع الـ tenofovir (truvada) كأنظمة دوائية مثبتة يبدو أنها تقلل شحنة الفيروس تقليلاً فعالاً، وتحملها جيد. امتصاصها الهضمي جيد (٨٦٪) وتُطرَح عبر الكلية على نحو رئيسي، وتُعدَّل الجرعة في حال القصور الكلوي.

كان الـ lamivudine أول مضاهٍ نيكليوزيدي يُرخَّص لعلاج التهاب الكبد B المزمن، وهو يُستعمَل بالمشاركة مع الـ tenofovir ضمن نظام HAART في الإصابات بالـ HIV مع التهابات الكبد. ويُعدّ ظهور طوافر التهاب الكبد B المقاومة أمراً مزعجاً (ويُعزَى ذلك إلى طفرات في إنزيم RT وDNA polymerase الفيروسي)، ويحدث ذلك لدى ٣٠٪ من المرضى بعد السنة الأولى من العلاج ولدى ٧٠٪ بعد ٥ سنوات منه.

إن أكثر التأثيرات الجانبية شيوعاً تشمل: الصداع والانزعاج الهضمي، كما ذُكِرت حالات من الحماض اللبني وضخامة كبد شديدة مع تشحم؛ ومنها حالات مميتة. ويتطلب علاج الـ HIV جرعات أكبر من الدواء مقارنة بالتهاب الكبد B، أما المرضى المصابون بالمرضين فيجب أن يتلقوا جرعات مناسبة لعلاج الـHIV .

-Emtricitabine: يشبه الـ Lamivudine من ناحية البنية والتحمل والفعالية والمقاومة، ولا يجب استخدامه بالمشاركة مع الـ Lamivudine حيث إن له المركب الفعال نفسه.

-Abacavir: نصف عمره ساعتان. له فعالية علاجية مرتفعة، وتحمله جيد عادةً، ولكن التأثيرات الجانبية تشمل التحسس وخاصة خلال الأسابيع الستة الأولى من العلاج، وتصيب نحو ٨٪ من المرضى، وفي حال الاشتباه بالتحسس يجب إيقاف الدواء على الفور وتجنبه في المستقبل.

-Tenofovir: يُعطَى فمويّاً على شكل طليعة الدواء المسماة tenofovir disoproxil fumarate (TDF). وهو فعال كذلك ضد التهاب الكبد B. نصف عمره ١٧ ساعة، ويُطرَح نحو ٨٠٪ منه عن طريق الكلية، ويُوصى بتعديل الجرعة عند الذين تنخفض تصفية الكرياتينين لديهم إلى أقل من ٥٠/ مل، ويجب تجنب إعطائه مع الأدوية السامة الأخرى للكلية.

ذُكرت حالات من تفاقم التهاب الكبد تالية لإيقاف العلاج بالـ tenofovir. وهناك حالياً شكلان من الدواء، هما الشكل التقليدي TDF والـ TAF tenofovir alafenamide الذي بخلاف الـ TDF فإنه يتحول بالفسفرة داخل الخلوية إلى tenofovir ثنائي الفوسفات؛ ومن ثمّ يتيح تراكيز أعلى داخل الخلية من المادة الفعالة مع تخفيض الجرعة الفموية، ومن ثمّ تأثيرات سمية أقل على الكلية والعظم عند مقارنته بالـ TDF.

- Stavudine (d4T): يثبط إنزيم الـ RT بدخوله بالمنافسة مع المركّب الطبيعي Deoxythymidine triphosphate وكذلك بدخوله إلى داخل DNA الفيروس؛ مما يؤدي إلى انتهاء تمدد سلسلته. (نصف حياته ١,٥ساعة). إن الخشية من التنحي الشحمي Lipotrophy حدَد استخدامه من قبل السلطات الصحية خارج دول العالم النامية، ولقد ذُكِرت حالات من التسمم الكبدي والتهاب المعثكلة، كما يمكن أن يحدث اعتلال أعصاب محيطي متعلق بالجرعة، وكل ذلك له علاقة على الأغلب بسمية المتقدرات.

-Adefovir: هو مضاهٍ نيكليوزيدي يُستخدَم في التهاب الكبد B بما في ذلك الذراري المقاومة للـ Lamivudine، ويُعطَى فموياً بشكل طليعي prodrug (نصف عمره البلازمي ٨ ساعات، وداخل الخلية للمادة الفعالة ١٧ ساعة). وتأثيراته الجانبية غير شائعة؛ ولكن تشمل الصداع والألم البطني والإسهال. وتحدث المقاومة عبر الزمن (٣٠٪ بعد خمس سنوات)؛ ولكن أقل من الـ lamivudine. يجب تقييم وضع الـ HIV قبل البدء باستعماله لالتهاب الكبد B؛ إذ إنّ الخمج المشترك بينهما وغير المعروف يمكن أن يؤدي إلى ظهور مقاومة الـ HIV.

٢- مثبطات البروتياز Protease inhibitors:

ينتج الـ HIV- في أثناء تكاثره- طلائع بروتينات سوف تنشطر لاحقاً بإنزيم البروتياز إلى قطع متعددة، وتعود للتجمع؛ لتشكل جزيئات فيروسية، تقوم المثبطات بإيقاف هذه العملية الأساسية.

تخفض هذه الأدوية من تركيز RNA الفيروسي (الشحنة) Load وتزيد عدد الخلايا CD4 وتحسُّن البقيا. عندما تُستخدَم هذه الفئة مع أدوية أخرى بالمشاركة، تُستقلب استقلاباً واسعاً بإنزيمات من جهاز الـ Cytochrome p450، وخاصة CYP 3A4، وتقوم هذه الأدوية بتثبيط هذه الإنزيمات. نصف حياتها البلازمي ٢ – ٤ ساعات عدا الـ fosamprenavir (٨ ساعات) وatazanavir (٧ ساعات مع الطعام). لهذه الأدوية عموماً التأثيرات العلاجية نفسها. تشمل هذه الزمرة من الأدوية كلاً من:

Amprenavir، atazanavir، fosamprenavir (a prodrug of amprenavir)، lopinavir، ritonavir، saquinavir، tipranavir،indinavir and darunavir .

تشمل التأثيرات الجانبية: اضطرابات هضمية وصداعاً ودواراً واضطرابات النوم وارتفاع إنزيمات الكبد ونقص العدلات والتهاب المعثكلة والطفح.

التداخلات الدوائية interactions: إن تداخل الـ cytochrome P 450 يسبب كثيراً من التداخلات الدوائية. إن الأدوية التي تحرض نظام الإنزيمات P 450 - مثل الـ rifampicin - تسرع من استقلابها، وتخفف من تركيزها المصلي وفعاليتها العلاجية. أما مثبطات الإنزيمات مثل الـ ketoconazole، cimetidine فتزيد تركيزها؛ مما يؤدي إلى زيادة السمية.

إن التأثير القوي المثبط للـritonavir لأنزيم CYP 3 A 4 و CYP 2 D 6 يُسخّر تسخيراً مفيداً بمشاركته بجرعة منخفضة (تحت علاجية) مع مثبطات بروتياز أخرى يؤدي بالنتيجة إلى انخفاض الاستقلاب وزيادة الفعالية العلاجية؛ أي إنه تداخل دوائي مفيد. ولهذه المشاركة فائدة عند المرضى المصابين بفيروسات قليلة المقاومة حيث إن التراكيز العليا من الدواء تساعد على تحسين الفعالية؛ ولكن ذلك قد يكون على حساب زيادة التأثيرات الجانبية الهضمية واضطرابات الاستقلاب. يوصَى بهذا الشكل حالياً علاجاً أساسياً لكل أنظمة العلاج التي تحتوي على مثبطات البروتياز. أما الـ Cobicistat فهو مثبط آخر للإنزيم CYP 3 A 4، ولكن مع تأثيرات جانبية هضمية أقل. وهو متوفر بشكل حبة وحيدة تؤخذ بمفردها أو بمشاركته الـ Darunavir أو Atazanavir أو بشكل حبة وحيدة بالمشاركة مع ثلاثة أدوية أخرى تحتوي على مثبط Integrase strand (elvitegravir )، مع الـ Emtricitabine وTenofovir (Stribild).

٣- مثبطات الـ RT اللانيكليوزيدية:

تختلف هذه الزمرة من الناحية البنيوية، فأدوية هذه الزمرة فعالة ضد النمط HIV – 1؛ وليس النمط الثاني المصادف في غربيّ إفريقيا، لها نصف عمر أطول بكثير مقارنة بمجموعة مثبطات الـ RT النيكليوزيدية. يُذكَر من هذه الزمرة الأدوية التالية:

- Efavirenz: يؤخذ مرّة واحدة في اليوم (نصف عمره ٥٢) ساعة. يحدث طفح خلال أول أسبوعين، ثم يزول عادة بعد أسبوعين آخرين، ويجب إيقاف الدواء إن كان الطفح شديداً، أو حدث توسف فقاعي أو إصابة مخاطية أو حمى.

تحدث تأثيرات جانبية عصبية في نحو ٥٠٪ من الحالات، وتشمل الأرق والاكتئاب والأحلام المزعجة: ويمكن تخفيف هذه الآثار إن أُخِذت الحبة قبل الإيواء إلى الفراش ليلاً، كما ذُكِرت تأثيرات جانبية هضمية والتهاب كبد أحياناً والتهاب معثكلة. والدواء مشوّه للأجنة؛ لذلك هو مضاد استطباب لدى الحامل.

- Nevirapine: يُستعمَل بالمشاركة مع اثنين من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية Retroviral، ويُوصَف في الدول النامية، وهو آمن لدى الحامل. يعبر السائل الدماغي الشوكي عبوراً جيداً، واستقلابه كبدي (نصف عمره ٢٨) ساعة. ويجب أن تزداد جرعته بالتدريج، فيُبدأ بجرعة وحيدة في اليوم مع فاصل أسبوعين قبل أن يصبح مرتين يومياً؛ إن كان تحمله جيداً. يُشاهَد الطفح (ومنه متلازمة Stevens – Johnson) في نحو ٢٠٪ من المرضى، وفي بعض الأحيان يحدث التهاب كبد قاتل. ويرتبط معدل حدوث تأثيرات جانبية بتعداد CD 4، فهو مضاد استطباب عندما يكون تعدادها أعلى من ٢٥٠ بالميكرولتر عند السيدات. أما عند الذكور فيكون مضاد استطباب عندما يكون التعداد أعلى من ٤٠٠ بالميكرولتر.

- Etravirine: نصف عمره ٤١ ساعة، يُعطَى مرتين في اليوم بعد الطعام. يُعدّ الطفح أكثر التأثيرات الجانبية شيوعاً، ويظهر عادةً خلال الأسابيع الستة الأولى وكذلك اعتلال الأعصاب المحيطي. كما يملك فعالية ضد الذراري المقاومة Nnrtiv من الأيدز، ويجب استعماله بالمشاركة مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية.

- Rilpivirine: نصف عمره ٥٠ ساعة، ويُعطَى مرة في اليوم، ويتحسن توفره الحيوي مع هبوط حموضة المعدة؛ ومن ثمّ يجب تناوله مع الطعام. ويجب عدم تناوله مع محرضات الإنزيمات CYP 3 A أو أدوية أخرى ترفع حموضة المعدة. ويتوفر الدواء بشكل حبة منفردة أو مشاركة مع الـ Emtricitabine والـ Tenofovir مثل Eviplera. ويجب عدم استخدامه عند المرضى الذين لديهم شحنة فيروسية أكبر من مئة ألف نسخة في الميلي لتر.

مثبطات الدخول entry inhibitors:

- Enfuvirtide: هو أول دواء يستهدف مرحلة الالتصاق بين الفيروس والخلية تمهيداً لدخولها. ويقوم هذا الببتيد ذو التركيب الخيطي المؤلف من ٣٦ حمضاً أمينياً بتثبيط اندماج غشاء الخلية مع غشاء الفيروس. يُعطَى حقناً تحت الجلد (نصف عمره ٤ ساعات). ويبدو أنه أكثر فعالية عندما يكون مشاركاً مع عدة أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية يكون الفيروس حساساً تجاهها. وأُجِيز للاستخدام عند المرضى واسعي المقاومة للأدوية.

التأثيرات الجانبية: عادة تقتصر على ارتكاسات متوسطة مكان الحقن. واكتُشفت لدى المرضى المعالجين سلالات من الفيروس ناقصة الحساسية؛ وقد أظهرت طفرات على الغلاف الخارجي للفيروس الذي يؤدّي دوراً مفتاحياً في خمج الخلية CD 4 باندماج غلاف الفيروس مع غشاء خلية المضيف.

- Maraviroc: هو مثبط دخول يستهدف على نحو نوعي المستقبلة CO-receptor CCR5 التي يلجأ إليها الفيروس للاندماج ودخول الخلية. ويوصَى به كجزء من مشاركة دوائية عند المرضى المعالجين الذين لديهم ذراري متعددة المقاومة.

٤- مثبطات الـ Integrase:

- Raltegravir: نصف عمره ٤١ ساعة، يستهدف خميرة الأنتيغراز الفيروسية الأساسية لعملية دخول الجينوم الفيروسي إلى الـ DNA المضيف. تحمله جيد، وله قدرة ضعيفة وراثية للمقاومة تنشأ من الطفرات في جين الإنزيم، ويجب استخدامه بحذر عند المرضى ذوي الخطر المرتفع لاعتلال العضلات وانحلالها.

- Dolutegravir: نصف عمره ١٣ -١٤ ساعة، له آلية العمل نفسها والتأثيرات الجانبية نفسها للدواء السابق. ونظراً لقوة تأثيره وامتلاكه لحاجز مقاومة أعلى عند مقارنته بالسابق (Raltegravir)؛ فإنه يُستَخدَم كجزء من نظام علاجي عند فشل العلاج بالطرائق الأخرى. ويمكن إعطاؤه مع طعام او من دونه؛ ولكن يجب عدم إعطائه في الوقت نفسه مع مضادات الحموضة.

ثالثاً- الإنفلونزا A:

سُلِّط الضوء على مثبطات الـNeuraminidase بسبب ظهور فيروسات إنفلونزا الطيور مع قدرتها على الطفرات لتسبب انتشار أوبئة عالمية بشرية. على الرغم من عدم اليقين بفعاليتها السريرية، الدواءان المستخدمان أكثر هما oseltamivir والـ zanamivir، وقد شاع استخدامهما بغية ضبط وباء الإنفلونزا A(H1N1) العالمي عام ٢٠٠٩ والسيطرة عليه.

- Amantadine: فعال فقط على الإنفلونزاA ، ويؤثر في إزالة معطف Uncoating الفيروس وإطلاق جينوميه إلى داخل خلية المضيف. ويُمتَصّ جيداً في الأنبوب الهضمي، وطرحه كلوي (نصف عمره ٣ ساعات)، وعقب ظهور سلالة الفيروس H1 N1 عام ٢٠٠٩؛ فإن المقاومة للـ Amantadine كانت شاملة؛ لذلك لم يعد يُعطَى لمعالجة مرضى الإنفلونزا.

التأثيرات الجانبية: تشمل الدُّوام والصداع لدى التعرض للضوء والأرق. وفي حال القصور الكلوي فقد يظهر النعاس Drowsiness والهلوسات والهذيان والغيبوبة. كما يمكن أن يؤدي إلى تحريض الاختلاجات لذلك يُفضَّل تجنبه عند مرضى الصرع.

- Zanamivir : الـ Zanamivir (Relenza) هو مثبط الـ neuraminidase الفيروسي وهو يعوق دخول كلاًّ من فيروسي الإنفلونزا A وB في الخلايا المستهدفة وإطلاق الجينوم الفيروسي. ويُعطَى بشكل بودرة (مسحوق) جافة مرتين يومياً لمدة ٥ أيام بوساطة جهاز إرذاذ خاص. وإن توفره الحي والضعيف (٢٪) جعله الأفضل لدى الحوامل. ويخفف الدواء مدة الأعراض من ستة إلى خمسة أيام مع تخفيض المدة الزمنية المتوسطة للعودة للنشاط الطبيعي. وعدد المرضى الذين يحتاجون إلى الصادات يكون أقل، كما أنه فعّال للوقاية بإعطائه مرّة واحدة يومياً بشكل إرذاذ.

يوصي المعهد القومي للصحة في بريطانيا بإعطاء هذا الدواء للفئات التالية:

- المرضى ذوي الخطورة (الأمراض القلبية والتنفسية المزمنة ونقص المناعة والسكريين والأشخاص الذين تجاوزوا ٦٥ سنة).

- عندما تدل المعطيات على أن هناك وباء سارياً لفيروس الإنفلونزا.

- فقط عند المرضى الذين يراجعون خلال الـ ٤٨ ساعة الأولى من بداية الأعراض الشبيهة بالإنفلونزا.

ما يزال له فاعلية على الذراري الفيروسية المقاومة للـamantadine وبعض الذراري المقاومة للـ oseltamivir. والتأثيرات الجانبية نادرة، ويُلاحظ اضطراب هضمي وطفح أحياناً.

- Oseltamivir (Tamiflu): هو دواء طليعي لمثبط الـneuraminidase الفيروسية، ويخفف من شدة الأعراض وحدّتها التي يُسبِّبها فيروس Aو B عند الكبار والصغار إن أُعطي خلال الـ ٣٦ الساعة الأولى من بداية الأعراض. كما يخفف تخفيفاً نوعياً من خطر المضاعفات التنفسية كذات الرئة الثانوية، ويقلل استخدام الصادات ودخول المستشفى. ويكون فعالاً للوقاية بعد التعرض للفيروس؛ إذ يجب تناوله خلال الـ ٤٨ ساعة الأولى من التماس مع الحالة المشتبهة لمدة ١٠ أيام. وهو ما قد يناسب موظفي القطاع الصحي وخاصةً الذين يخشون من مضاعفات خطرة من أمراض موجودة سابقاً. ويمكن أخذه للوقاية لمدة أسبوعين بعد التلقيح ريثما يكون إنتاج الأضداد الواقية قد تمّ.

إنه أحد الخيارات للوقاية وعلاج إنفلونزا الطيور H5 N1 ووباء الإنفلونزا H1 N1 عام ٢٠٠٩. وفي حال انتشار وباء عالمي يجب العلاج لمدة ٥ أيام والوقاية حتى نحو ٦ أسابيع.

التأثيرات الجانبية غير شائعة ويعاني بعض المرضى أثاراً هضمية تخف بتناول الدواء مع الطعام.

ظهرت المقاومة على الدواء في أواخر عام ٢٠٠٧ بين مرضى الإنفلونزا A H1 N1 الموسمية نتيجة طفرة عفوية في إنزيم الـ neuraminidase. ويبدو أن هذه الطفرة تخص أكثر ذراري فيروسات الإنفلونزا A الموسمية (H1N1) مع بقاء معظم فيروسات وباء عام ٢٠٠٩ حساسة له. كما بدا أن هذه الطفرة لا تسبب مقاومة على الـ Zanamivir.

- Peramivir: هو دواء تجريبي صُنعِ للاستعمال الوريدي، ويخضع حالياً للمرحلة الثالثة للدراسات. نال ترخيصاً مؤقتاً من الـ FDA للاستخدام الإسعافي خلال وباء ٢٠٠٩ للمرضى المقبولين في المشفى مع خمج مثبت أو مشتبه به بفيروس الإنفلونزا A (H1N1)؛ إذ فشل العلاج بالـ oseltamivir أو Zanamivir أو إنه لم يكن هناك امكان إعطاء هذين الدوائين من طريق الفم أو الاستنشاق.

رابعاً- الفيروس المضخم للخلايا CMV:

- Ganciclovir: يشبه الـ aciclovir بطريقة عمله؛ ولكنه أكثر سميّة. هو مضاهٍ لا حلقي للـ guanosine يقوم على نحو تنافسي بتثبيط إنزيم الـ DNA polymerase في الجسميات الفيروسية Virion؛ مما يؤدي إلى إنهاء السلسلة. يُعطَى وريدياً، ويُطرَح من طريق البول ومن دون تبدل، نصف عمره ٤ ساعات. هو فعال على عدة أنماط من الفيروس، ولكن بسبب سميته يقتصر استعماله الوريدي على أخماج الـ CMV الخطرة لدى المرضى المثبطي المناعة مثل التهاب الشبكية، ذات الرئة، التهاب القولون.

- Valganciclovir: هو شكل فموي طليعي الـ Ganciclovir، ويوفّر تركيزاً مصلياً شبيهاً بالوريدي. ويُستخدَم لالتهاب الشبكية لدى مرضى الأيدز وللوقاية من فيروس الـ CMV عند المرضى المعالجين بمثبطات المناعة التالية لزرع الأعضاء والكبد خاصة. وإن المشاركة بين وضع جهاز داخل العين يطلق الـ Ganciclovir مع Valganciclovirالفموي يؤخذ بها أحياناً في حال إصابات الشبكية بالـ CMV المهددة للعين.

ذُكِرت ذراري مقاومة للدواء؛ مما يتطلب علاجاً بالـ Foscarnet أو الـ Cidofovir.

التأثيرات الجانبية: تشمل نقص العدلات والصفيحات، «والتي» تكون عكوسة. ومن التأثيرات الأخرى الحمى والطفح والأعراض الهضمية والتخليط والاختلاجات.

- Foscarnet: استُخدم بتسريب وريدي في إصابات الشبكية لدى مرضى الـ HIV عندما يكون الـ Ganciclovir مضاد استطباب وكذلك في حالات الخمج بفيروس الحلأ البسيط المقاوم للـ acyclovir. يكون تحمله أقل من الـ Ganciclovir، وتشمل التأثيرات الجانبية السمية الكلوية (عادةً عكوسة) والغثيان والقياء وارتكاسات عصبية وتثبيطاً نقويّاً. ويمكن تخفيف السمية الكلوية بإماهة جيدة وتعديل الجرعات.

- Cidofovir: يُعطَى بتسريب وريدي (عادة كل أسبوع إلى أسبوعين) في حالات التهاب الشبكية لدى مرضى الأيدز عندما تكون الأدوية الأخرى غير مناسبة أو في حال المقاومة. كما استُعمِل وريدياً وموضعيّاً لحل مشكلة الآفات الجلدية مثل المليساء المعدية Molluscum contagiosum لدى مثبطي المناعة. ويمكن أن يكون فعالاً في حالات أخرى من الإصابة بالفيروسات الجدرية poxvirus. وتكون السمية الكلوية شائعة مع الشكل الوريدي، ولكن يمكن التخفيف منها بإماهة وريدية قبل البدء بكل جرعة وبإعطاء الـ probenecid. أما بقية التأثيرات فتشمل تثبيط النقي والغثيان والإقياء والتهاب شبكية وعنبية العين، ويؤدي ذلك إلى توقيف العلاج لدى نحو ٢٥٪ من المرضى.

- Fomivirsen: هو نيكليوتيد صغير Oligonucleotide ينتشر في بعض الدول بشكل حقنة داخل الزجاجي intravitreal في حالات الإصابة بالتهاب الشبكية لدى مرضى الأيدز الذين لا يمكنهم تحمل أدوية أخرى أو في حال فشل هذه الأخيرة.

خامساً- الفيروس التنفسي المخلوي Respiratory syncytial virus (RSV):

-Ribavirin: هو نيكليوزيد تركيبي يُستخدَم في حال التهاب القصيبات بـ RSV لدى الرضّع والأطفال، ويُعطى بجهاز إرذاذ خاص. فعاليته العلاجية موضع جدل. يُستعمل عادةً في أكثر الحالات شدةً والحالات التي يكون فيها مرض آخر مشارك مثل تثبيط المناعة. إن ما يُمتصّ جهازياً عند الإرذاذ يكون تافهاً.

يملك الريبافيرين أيضاً فعالية فموية (نصف عمره ٤٥ ساعة) لتخفيف الوفيات من حمى لاسا Lassa fever والخمج بفيروس الـ hanta (وعلى الأغلب بقية فيروسات الحمى النازفة وفيروس غرب النيل) وعندما تجري مشاركته مع الـ interferon α-2b أوpeg-interferon في التهاب الكبد المزمن C. ولكنه لا يعبر الحاجز الوعائي – الدماغي؛ لذلك لن يكون فعالاً في التهابات الدماغ الفيروسية. وإن استعمال هذا الدواء جهازياً مشوه خطر للأجنة كما يمكن أن يسبب تأثيرات جانبية قلبية وهضمية وعصبية.

-Palivizumab: هو ضد وحيد النسيلة بشري Humanized monoclonal AB موجه ضد الغليكوبروتين F على سطح الفيروس RSV. ويمكن أن يؤخذ بحقنة عضلية واحدة كل شهر في الشتاء وأوائل الربيع للرضع والأطفال الصغار تحت السنتين المعرضين لخطر الإصابة بالفيروس. شُوهدِت حمى عابرة وارتكاس موضّع في مكان الحقن، ونادراً هناك تأثيرات جانبية هضمية وطفح ونقص البيض أو اضطراب في إنزيمات الكبد.

الأدوية المعدلة لجهاز المناعة لدى المضيف Drugs that modulate the host immune system:

- الإنترفيرون interferons: يحرض الخمج الفيروسي إنتاج غليكوبروتينات واقية (إنترفيرون)، وهي تعمل:

- مباشرة على الخلايا غير المصابة لتحريض إنزيمات تقوم بتخريب RNA الفيروس.

- على نحو غير مباشر بتنبيه جهاز المناعة.

- تعدل آليات تنظيم الخلية، وتثبّط نمو التنشؤات.

تصنف الإنترفيرونات إلى α ،β، γ بحسب خواصها المستضدية والفيزيائية. إن الإنترفيرونات α (المصنفة بدورها إلى -2a و -2b و -1n) فعالة ضد عديد من الأمراض، منها ابيضاض دم الخلايا الشعرية وابيضاض الدم النقوي المزمن وكارسينوما الكلية الناكس أو الانتقالي وساركوما كابوزي لدى مرضى الأيدز (ويعزى ذلك جزئياً إلى فعالية الدواء ضد الـ HIV) والورم اللقمي المؤلف (الثؤلول التناسلي).

كذلك يُحسِّن الإنترفيرون α- 2a و α- 2b تظاهرات التهاب الكبد الفيروسي؛ ولكن الاستجابة تختلف بحسب العامل الخامج. في نحو ثلث مرضى التهاب الكبد المزمن B أدت المعالجة بـ α- 2b إلى اختفاء المستضد من الدوران وعودة إنزيمات الكبد إلى مستواها الطبيعي وتحسن نسيجي في بنية الكبد وانخفاض في سرعة تطور المرض الكبدي. وهو مضاد استطباب عند مرضى القصور Decompensated الكبدي. أما الشكل المرتبط بالـ polyethylene glycol المدعو بالـ pegylated؛ فهو أكثر فعالية من الشكل التقليدي α، وهو حالياً الأساس في علاج مرضى التهاب الكبد C المزمن. ويستجيب أكثر من ٥٠٪ من مرضى التهاب الكبد C للمشاركة بين pegylated interferon + ribavirin و٣٠ إلى ٤٠٪ منهم للـ pegylated وحده. ويؤدي نجاح العلاج إلى أن تركيز الـ RNA يصبح غير قابل للكشف بالـ PCR. وكان التهاب الكبد D (وهو عادةً الخمج المشارك مع B) يتطلب جرعة أكبر من الإنترفيرون للحصول على استجابة، وربما ينكس ما إن يُوقف الدواء. ويمكن أن يكون الإنترفيرون α- 2b فعالاً في التهاب الدماغ الناجم عن حمى غرب النيل.

التأثيرات الجانبية شائعة، وتشمل المتلازمة الشبيهة بالإنفلونزا (يمكن أن يكون الإنترفيرون المنتج طبيعياً مسؤولاً عن الأعراض في الإنفلونزا التقليدية)، كالتعب والاكتئاب اللذين يتراجعان عند تخفيف الجرعة؛ ولكنهما يتجهان إلى التحسن بعد الأسبوع الأول. ومن التأثيرات الأخرى الصلع والاختلاجات وهبوط الضغط واضطراب نظم القلب، وتثبيط نقي العظم (الذي يمكن أن يتحسن بإعطاء العامل المحرض لنمو المحببات والـ erythropoietin).

- Imiquimod: يُستعمَل موضوعياً للثؤلول الجنسي (الذي تسببه فيروسات الـpapillomaviruses ). يؤدي العلاج لمدة ٢ -٣ أشهر إلى تنقية تدريجية للآفة في نحو ٥٠٪ من الحالات، ويكون النكس أقل مما هو بعد التخلص من الآفة بطرائق أخرى مثل الآزوت السائل.

- Inosine pranobex: ذُكِر أنه ينبه استجابة مناعة الثوي على الأخماج الفيروسية، واستُخدِم للحلأ البسيط (المخاطي– الجلدي) والثؤلول التناسلي والتهاب الدماغ الشامل المصلب تحت الحاد. يُعطَى فموياً ويُستقلَب إلى حمض البول؛ لذلك يجب استعماله بحذر عند مرضى ارتفاع حمض البول أو النقرس.

بطرس نصر الله

التصنيف :

المجلد: المجلد السابع عشر

رقم الصفحة ضمن المجلد :

آخر أخبار الهيئة :

معجم المصطلحات

أطلس جسم الإنسان

البحوث الأكثر قراءة

اصدارات الموسوعة العربية

أسماء الباحثين

هل تعلم ؟؟

• - هل تعلم أن الأبلق نوع من الفنون الهندسية التي ارتبطت بالعمارة الإسلامية في بلاد الشام ومصر خاصة، حيث يحرص المعمار على بناء مداميكه وخاصة في الواجهات

• - هل تعلم أن الإبل تستطيع البقاء على قيد الحياة حتى لو فقدت 40% من ماء جسمها ويعود ذلك لقدرتها على تغيير درجة حرارة جسمها تبعاً لتغير درجة حرارة الجو،

• - هل تعلم أن أبقراط كتب في الطب أربعة مؤلفات هي: الحكم، الأدلة، تنظيم التغذية، ورسالته في جروح الرأس. ويعود له الفضل بأنه حرر الطب من الدين والفلسفة.

• - هل تعلم أن المرجان إفراز حيواني يتكون في البحر ويتركب من مادة كربونات الكلسيوم، وهو أحمر أو شديد الحمرة وهو أجود أنواعه، ويمتاز بكبر الحجم ويسمى الش

• هل تعلم أن الأبسيد كلمة فرنسية اللفظ تم اعتمادها مصطلحاً أثرياً يستخدم في العمارة عموماً وفي العمارة الدينية الخاصة بالكنائس خصوصاً، وفي الإنكليزية أب

• - هل تعلم أن أبجر Abgar اسم معروف جيداً يعود إلى عدد من الملوك الذين حكموا مدينة إديسا (الرها) من أبجر الأول وحتى التاسع، وهم ينتسبون إلى أسرة أوسروين

• - هل تعلم أن الأبجدية الكنعانية تتألف من /22/ علامة كتابية sign تكتب منفصلة غير متصلة، وتعتمد المبدأ الأكوروفوني، حيث تقتصر القيمة الصوتية للعلامة الك

شراء النسخة الورقية