آليات العمل في المناعة المتواسطة ب-الخلايا التائية

اليات عمل في مناعه متواسطه بخلايا تاييه

-

 آليات العمل في المناعة المتواسطة

آليات العمل في المناعة المتواسطة باللمفاويات التائية

نماذج تفاعلات المناعة المتواسطة باللمفاويات التائية

وظائف اللمفاويات التائية السامة للخلايا CD8+وتطوّرها

مقاومة المِكروبات الممرضة للمناعة المتواسطة بالخلايا

يطلق على دفاع الثوي الذي تعمل فيه اللمفاويات التائية كخلايا مستفعلة (فاعلة) effector cells المناعة المتواسطة بالخلايا cell-mediated immunity. إن اللمفاويات التائية أساسيّة للتخلص من المِكروبات التي تعيش وتتكاثر داخل الخلايا، ومن أجل القضاء على الأخماج ببعض المِكروبات خارج الخلويّة، ويكون ذلك غالباً بحشد خلايا أخرى لإزالة العوامل الخمجية. تستجيب المناعة الخلوية بدايةً بتفعيل اللمفاويات التائية البكر وحثها على النمو والتمايز إلى خلايا فاعلة. تهاجر هذه الخلايا الفاعلة بعد ذلك إلى موقع الخمج، وتعمل على التخلّص من المِكروبات. وستُبحَث في هذا الفصل النقاط التالية:

• ماهي أنواع اللمفاويات التائية الفاعلة التي تشارك في القضاء على المِكروبات؟

• كيف تتطور اللمفاويات التائية الفاعلة من اللمفاويات التائية البكر؟ وكيف تقضي الخلايا الفاعلة على أخماج المِكروبات المتنوّعة؟

•ماهي أدوار البلاعم الكبيرة والكريات البيض الأخرى في تدمير العوامل الخمجية؟

نماذج تفاعلات المناعة المتواسطة باللمفاويات التائية:

هناك نوعان رئيسيان من ارتكاسات المناعة الخلويّة التي تقضي على الأنواع المختلفة من المِكروبات: النوع الأول هو اللمفاويات التائية المساعدة +CD4 المفرزة للسيتوكينات التي تحشد وتفعّل الكريات البيض من أجل بلعمة المِكروبات وتدميرها، والنوع الثاني هو اللمفاويات التائية السامّة +CD8 (CTLs) التي تقتل أي خلية مصابة تحتوي على بروتينات مكروبيّة في العصارة الخلوية (الشكل١). قد تحدث الأخماج المِكروبيّة في أي مكان في الجسم، وتستطيع بعض العوامل الممرضة الإخماج والبقيا داخل الخلايا المضيفة، وتتضمن هذه الفئة: (١) العديد من البكتريا والفطور والأوالي التي تلتقمها ingest البلاعم؛ لكنّها تقاوم آليات القتل في هذه البلاعم، وتعيش في الحويصلات أو العصارة الخلوية. (٢) الفيروسات التي تخمج البلاعم وغيرها من الخلايا، وتتكاثر في العصارة الخلوية لهذه الخلايا. تتعرّف الأصناف المختلفة من اللمفاويات التائية إلى المِكروبات في الأحياز الخلويّة المختلفة، وتختلف في طبيعة التفاعلات التي تثيرها. عموماً تتعرّف اللمفاويات التائية +CD4 إلى المستضدات المِكروبية الموجودة في الحويصلات البلعمية، وتفرز السيتوكينات التي تقوم بحشد الكريات البيض المختلفة وتفعيلها لتقتل المِكروبات، وتتعرف اللمفاويات +CD8 إلى المستضدات المِكروبية التي تظهر في العصارة الخلوية، وتدمر الخلايا المخموجة.

(لشكل 1): المناعة المتواسطة بالخلايا :أ: اللمفاويات التائية الفاعلة من الزمر الفرعيّة +CD4 Th1 وTh17 تتعرف المستضدات المِكروبية وتفرز السيتوكينات التي تحشد الكريات البيض (التهاب)، وتفعّل البلاعم لتقتل المِكروبات. الخلايا الفاعلة من الزمرةTh2 (لا تظهر بالشكل) وظيفتها القضاء على أخماج الديدان الطفيلية. ب: اللمفاويات التائية +CD8 (CTLs) تقتل الخلايا المصابة بالمِكروبات في الهيولى. اللمفاويات التائية +CD8 أيضاً تنتج سيتوكينات تعزز الالتهاب، وتفعّل البلاعم الكبيرة (لا تظهر بالشكل).

وتتضمن تفاعلات المناعة المتواسطة باللمفاويات التائية العديد من الخطوات، وتتحرّض اللمفاويات التائية البكر بوساطة المستضدات المِكروبية في الأعضاء اللمفاوية المحيطية (الثانويّة)؛ مما يؤدي إلى ظهور خلايا تائيّة فاعلة وظيفتها القضاء على المِكروبات داخل الخلويّة، وتهاجر اللمفاويات التائية الفاعلة المتمايزة بعد ذلك إلى موقع الخمج. تقوم البلاعم في هذه المواقع ببلعمة المِكروبات ونقلها إلى الحويصلات داخل الخلويّة كما تقوم بإظهار (عرض) قطع ببتيدية من البروتينات المِكروبيّة مربوطة بجزيئات الصنف الثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير MHCII على سطح الخلية؛ لتعرفها اللمفاويات التائية الفاعلة +CD4.

تُعرَض المستضدات الببتيدية المشتقة من البروتينات المِكروبية في العصارة الخلوية للخلايا المخموجة بوساطة جزيئات MHC I لتتعرفها اللمفاويات التائية الفاعلة CD8+. ويؤدي التعرف إلى المستضد إلى تفعيل اللمفاويات التائية الفاعلة لتقوم بمهمتها في إزالة العوامل الممرضة الخامجة. وهكذا فإنه في المناعة المتواسطة بالخلايا تقوم اللمفاويات التائية بالتعرف إلى المستضد على مرحلتين: أولاً- تتعرف اللمفاويات التائية البكر المستضدات في النسج اللمفاوية، وتستجيب من خلال تكاثرها وتمايزها إلى خلايا فاعلة. ثانياً- تتعرف اللمفاويات التائية الفاعلة المستضدات نفسها في أي مكان من الجسم، وتستجيب فتقوم بإزالة هذه المِكروبات.

هذا الفصل يشرح كيف تتطور اللمفاويات التائية الفاعلة CD4+ وCD8+ استجابةً للمِكروبات، ثم تتخلص من هذه المِكروبات. وبما أن كلاً من اللمفاويات التائية المساعدة CD4+ واللمفاويات التائية السامة CD8+ تستخدمان آليات مختلفة عن بعضهما في محاربة الأخماج؛ لذلك فسوف تُناقَش وظائف الخلايا الفاعلة التابعة لهذين الصنفين من الخلايا اللمفاوية وتطورهما كلاً على حدة. وسيُختَم بشرح طريقة تعاون هذين الصنفين من الخلايا اللمفاوية للقضاء على المِكروبات داخل الخلوية.

تطوّر اللمفاويات التائية CD4+ الفاعلة ووظائفها:

إن اللمفاويات الفاعلة من سلالة اللمفاويات التائية CD4+ يمكن تمييزها اعتماداً على السيتوكينات التي تنتجها. تختلف هذه الأنواع الفرعية من اللمفاويات التائية CD4+ عن بعضها بالوظائف، وتقوم بأدوار مختلفة في المناعة المتواسطة بالخلايا.

الزمر الفرعية للخلايا التائية المساعدة CD4+ المصنفة بناءً على السيتوكينات:

إن تحليل السيتوكينات التي تنتجها اللمفاويات التائية المساعدة (Th) أظهر أن هناك زمراً فرعية مختلفة من خلايا CD4+ التائية تنتج سيتوكينات مختلفة. وجود هذه الزمر الفرعية يفسر اختلاف استجابة الجهاز المناعي تجاه المِكروبات المختلفة. على سبيل المثال: إن المِكروبات داخل الخلوية مثل المتفطرات تجري بلعمتها من قبل البلاعم، لكنها تقاوم آليات القتل داخل الخلوية. الاستجابة المناعية التلاؤمية تجاه مثل هذه المِكروبات هي تفعيل عملية البلعمة لتقتل المِكروبات المبتلعة. بالمقابل، فإن الاستجابة المناعية تجاه الديدان يهيمن عليها إنتاج الأضداد من نوع الغلوبيولينات المناعية E (IgE) وتفعيل الحمضات التي تدمر الديدان الطفيلية. إن كلا نوعي الاستجابة المناعية يعتمدان على اللمفاويات التائية المساعدة CD4+، ولكن ولسنين عديدة لم يكن واضحاً كيف تتمكن اللمفاويات التائية المساعدة CD4+ من تحفيز آليات مناعية فاعلة مختلفة بهذا الشكل. يُعلَم الآن أن هذه الاستجابات متواسطة من قبل زمر فرعية من اللمفاويات التائية الفاعلة CD4+ والتي تنتج سيتوكينات مختلفة.

قد تتمايز اللمفاويات التائية المساعدة CD4+ إلى ثلاث زمر فرعية رئيسية من الخلايا الفاعلة التي تقوم بإنتاج زمر مختلفة من السيتوكينات تؤدي وظائف مختلفة في عملية دفاع الثوي (الشكل 2). (هناك زمرة فرعية رابعة هي اللمفاويات التائية الجريبية المهمة في الاستجابات المناعية الخلطية). أول الزمر الفرعية التي وُصفت تدعى Th1 وTh2 (أي اللمفاويات التائية المساعدة من النمط الأول واللمفاويات التائية المساعدة من النمط الثاني)، وهناك زمرة ثالثة وُصفت لاحقاً، وأطلق عليها اسم خلايا Th17؛ لأن السيتوكين المميز لها هو الإنترلوكين (iL-17). إن اكتشاف هذه الزمر الفرعية كان معلماً مهماً في فهم الاستجابات المناعية، وقدم نموذجاً لدراسة عملية تمايز الخلايا. لكن يجب أن يكون معروفاً أن العديد من اللمفاويات التائية CD4+ المفعلة قد تنتج مزيجاً متنوعاً من السيتوكينات؛ ومن ثمّ لا يمكن تصنيفها بسهولة إلى هذه الزمر الفرعية، وقد يكون هناك مرونة ملحوظة في هذه الزمر حيث إن الزمرة الفرعية الواحدة قد تتحول إلى زمرة أخرى في بعض الظروف.

(الشكل 2): خصائص الزمر الفرعية من اللمفاويات التائية المساعدة CD4+. الخلية التائية البكر CD4+ قد تتمايز إلى زمر فرعية تنتج سيتوكينات مختلفة تقوم بحشد أنواع مختلفة من الخلايا (يشار إليها بــ «الخلايا الهدف» وتفعيلها، وتحارب أنواعاً مختلفة من الأخماج في دفاع الثوي. هذه الزمر الفرعية تساهم في أنواع مختلفة من الأمراض الالتهابية. يلخص الجدول الفروق الرئيسية بين الزمر الفرعية من اللمفاويات التائية المساعدة: Th1، Th2 وTh17. IFN: إنترفيرون، IL، إنترلوكين.

تتضمن السيتوكينات المنتجة في الاستجابات المناعية التلاؤمية تلك المصنّعة من قبل الزمر الثلاث الأساسية من اللمفاويات التائية المساعدة، وكذلك السيتوكينات المنتجة من قبل اللمفاويات التائية المنظمة CD4+ regulatory واللمفاويات التائية CD8+. تتشارك سيتوكينات المناعة التلاؤمية هذه في بعض الخصائص العامة؛ لكن كلاً منها تمتلك نشاطاً بيولوجياً مختلفاً، وتؤدي دوراً فريداً في الطور الفاعل أو في تنظيم هذه الاستجابات (الجدول 1).

إن كل زمرة فرعية من اللمفاويات التائية CD4+ تتطور استجابةً إلى أنواع معيّنة من المِكروبات، هذه الأنواع من المِكروبات هي الأنواع التي تكون الزمرة الفرعية قادرة على إبادتها على النحو الأفضل. تثير المِكروبات المختلفة إنتاج سيتوكينات مختلفة من الخلايا التغصنية وغيرها من الخلايا، وهذه السيتوكينات توجّه اللمفاويات التائية المفعلة بالمستضد؛ لتتمايز إلى زمر فرعية معيّنة. وهكذا فإن هذه الزمر الفرعية من اللمفاويات التائية هي مثال ممتاز على تخصص specialization المناعة التلاؤمية؛ لأنها تتواسط استجابات مصممة خصوصاً لتحارب أشكالاً مختلفة من العوامل الممرضة التي قد تواجهها. سوف تُرى الأمثلة على هذا التخصص عندما تُناقَش كل واحدة من الزمر الفرعية الأساسية لاحقاً.

الخلاياTh1 :

تُحرَّض لمفاويات الزمرة الفرعية Th1 من قبل المِكروبات التي تبتلعها البلاعم، وتفعلها. وتحفز خلايا Th1 القتل المتواسط بالبلاعم للمِكروبات المبلعَمة (الشكل 3). السيتوكين المميز للخلايا Th1 هو الإنترفيرون غاما (IFN-g)، وهو أقوى سيتوكين معروف في تفعيل البلاعم الكبيرة. وتعمل الخلايا Th1 من خلال الرابط (اللجين) CD40 والإنترفيرون غاما، ومن ثمّ تزيد من قدرة البلاعم الكبيرة على قتل المِكروبات المبلعمة. تقوم البلاعم الكبيرة ببلعمة المِكروبات، وتحاول تدميرها بوصفها جزءاً من الاستجابة المناعية الخلقية. إن فعالية هذه العملية تزداد ازدياداً كبيراً عند تفاعل خلايا Th1 مع البلاعم الكبيرة. عندما تصل المِكروبات إلى الجسيمات البالعة (اليبلوع phagosomes) في البلاعم الكبيرة فإن الببتيدات المِكروبية تُعرض (تُقدم) على جزيئات MHC II، لتتعرَّفها اللمفاويات التائية CD4+. إذا كانت هذه اللمفاويات التائية تنتمي إلى النمط الفرعي Th1 فإنها تبدي الرابط CD40، وهو (CD40L أو CD154)، وتفرز الإنترفيرون غاما IFN-g. إن ارتباط CD40L مع CD40 الموجود على البلاعم الكبيرة وكذلك ارتباط IFN-g على مستقبله الموجود على البلاعم الكبيرة نفسها يعملان سويةً لإطلاق سبل التأشير signaling الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى تفعيل عدة عوامل انتساخ. وتحفز عوامل الانتساخ هذه التعبير عن الجينات التي ترمز إلى بروتيازات protease الجسيمات الحالّة والإنزيمات التي تحفز تركيب أنواع الأكسجين التفاعلي (الجذور القاتلة التأكسدية) وأكسيد النتريك، والتي تعمل جميعها كمدمرات قوية للمِكروبات. والنتيجة النهائية للتفعيل المتواسط بكل من CD40 و IFN-gهي أن البلاعم الكبيرة تصبح قاتلة للمِكروبات بقوّة وبإمكانها أن تدمر معظم المِكروبات المبتلعة.

(الشكل 3): وظائف خلايا Th1. تنتج خلايا Th1 سيتوكينINF-g الذي يفعل البلاعم الكبيرة لقتل المِكروبات المبلعمة (السبيل الكلاسيكي لتفعيل البلاعم الكبيرة). في بعض الأنواع يقوم INF-g بتحفيز إنتاج أضداد IgG، ولكن اللمفاويات التائية المساعدة الجريبية قد تكون مصدر INF-g في هذه الحالة.APC : الخلايا المقدمة للمستضد.

إن هذا السبيل الذي يتضمن تفعيل البلاعم الكبيرة من قبل CD40L وIFN-g يسمى التفعيل التقليدي للبلاعم الكبيرة المقابل لتفعيل البلاعم الكبيرة البديل المتواسط بالخلايا Th2 الذي سيُناقش لاحقاً. وتدعى البلعميات المفعلة تقليدياً عادةً البلاعم الكبيرة M1، والتي تفرز أيضاً سيتوكينات تحفز الالتهاب، وتزيد من التعبير عن جزيئات MHC والمحفزات المساعدة، والتي تضخم استجابة اللمفاويات التائية. واللمفاويات التائية CD8+ تفرز أيضاً IFN-g، وقد تسهم في تفعيل البلاعم الكبيرة وقتل المِكروبات المبلعمة.

إن الدور المهم للخلايا Th1 في الدفاع ضد المِكروبات داخل الخلوية هو السبب في أن الأفراد الذين لديهم خلل موروث في تطور هذه الزمرة الفرعية أو عملها يكونون عرضة للإخماج بمثل تلك المِكروبات؛ خصوصاً المتفطرات اللانموذجية غير المؤذية عادةً (المتفطرات غير السلية).

إن الارتكاس نفسه المتضمن حشد الكريات البيض وتفعيلها، يمكن إثارته من خلال حقن بروتين مكروبي في جلد شخص سبق تمنيعه ضد المكروب بوساطة خمج أولي أو لقاح. يدعى هذا التفاعل النمط المتأخر من فرط الحساسية DTH)) delayed type hypersensitivity.

تطور الخلايا Th1:

إن تمايز اللمفاويات التائية CD4+ إلى خلايا Th1 فاعلة موجه باجتماع السيتوكين IL-12 وINF-g؛ كاستجابة للعديد من الجراثيم (خصوصاً داخل الخلوية) والفيروسات، وتقوم الخلايا التغصنية والبلاعم الكبيرة بإنتاج IL-12، كما تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بإنتاج INF-g. وعندما تتعرف اللمفاويات التائية البكر مستضدات هذه المِكروبات؛ فإن اللمفاويات التائية تتعرض لـ IL-12 و INF-g. تعزز إنترفيرونات النمط الأول التي تُنتج استجابةً للأخماج الفيروسية أيضاً تمايز خلايا Th1. وتفعل هذه السيتوكينات عوامل انتساخ تحرض تمايز اللمفاويات التائية إلى الزمرة الفرعية Th1. لا يفعِّل INF-g فقط البلاعم الكبيرة لتقتل المِكروبات، ولكن يعزز أيضاً تطور المزيد من خلايا Th1، ويثبط تطور خلايا Th2 وTh17. وهكذا فإن INF-g يقوم باستقطاب الاستجابة استقطاباً متزايداً إلى الزمرة الفرعية Th1.

اللمفاويات التائية Th2:

تتحرض اللمفاويات التائية Th2 المساعدة بالخمج بالديدان الطفيلية، وتعزز تحطيم هذه الطفيليات المتواسط بالـ IgE والخلايا البدينة والحمضات (الشكل 4). والسيتوكينات المميزة للخلايا التائية Th2 هي الإنترلوكين IL-4، IL-5، IL-13، التي تعمل متعاونة لاستئصال الأخماج بالديدان. وتأخذ الديدان الطفيلية حجماً كبيراً؛ مما يمنع بلعمتها، لذا يُحتاج إلى آليات أخرى غير تفعيل البلاعم لتحطيمها. وعندما تقابل التائيات المساعدة Th2 والتائيات المساعدة الجريبية Tfh المرتبطة بها مستضدات الديدان؛ تفرز اللمفاويات التائية سيتوكيناتها. يحرض السيتوكين IL-4 الذي تنتجه اللمفاويات التائية المساعدة الجريبية Tfh إنتاج أضداد من النمط IgE، والتي تقوم بطلاء الديدان. تتفعل الحمضات بوساطة IL-5 الذي تنتجه الخلايا المساعدة Th2، ثم تقوم الحمضات المُفعّلة بتحرير محتويات حبيباتها، وهي سامة للطفيليات.

(الشكل 4): وظائف الخلايا Th2. تنتج الخلايا Th2 السيتوكينات (الإنترلوكين) IL-4) 4) و IL-5 وIL-13. يعمل IL-4 (وIL-13) على الخلايا البائية لتحفز إنتاج الأضداد؛ ولا سيما IgE الذي يرتبط بالخلايا البدينة. ينشط IL-5 الحمضات، وهو استجابة مهمة في تدمير الديدان الطفيلية. APC: الخلية المقدمة المستضد؛ Ig: الغلوبيولين المناعي، IL: إنترلوكين.

تثبط سيتوكينات اللمفاويات التائية المساعدة من النمط 2 (Th2) تفعيل البلاعم الكبيرة التقليدي، وتنشط السبيل البديل لتفعيل البلاعم الكبيرة. يوقف السيتوكينIL-4 وIL-13 تفعيل البلاعم الكبيرة الالتهابية، ومن ثم ينهيان هذه الارتكاسات التي قد تكون مؤذية. وهذه السيتوكينات قد تفعل البلاعم الكبيرة أيضاً لإفراز عوامل نمو تعمل على الخلايا المولدة لليف لزيادة اصطناع الكولاجين وتعزيز التليف. يدعى هذا النوع من الاستجابة عند البلاعم الكبيرة بتفعيل البلاعم الكبيرة البديل؛ لتفريقه عن التفعيل التقليدي، الذي يعزز من وظائف قتل المِكروبات. وتفعيل البلاعم الكبيرة البديل المتواسط باللمفاويات التائية المساعدة من النمط ٢ قد يؤدّي دوراً في إصلاح النسيج بعد الأذية، وقد يسهم في التليف في حالات مرضية متنوعة. والبلاعم المُفعّلة بالسبيل البديل تُسمى كذلك البلاعم الكبيرة .M2

تشارك الخلايا Th2 في الارتكاسات التحسسية تجاه المستضدات البيئية. وتدعى المستضدات التي تثير مثل هذه الارتكاسات المؤرجات. تحرض هذه المستضدات استجابة خلايا النمط Th2 في الأفراد الذين لديهم استعداد وراثي، وإن التعرض المتكرر للمؤرجات يثير تفعيل الخلايا البدينة والحمضات. إن مناهضات IL-13 فعالة في علاج المرضى الذين يعانون الربو الحاد ولديهم استجابات Th2 قوية، والعوامل التي تحصر block مستقبلات IL-4 أو السيتوكين IL-5 اختُبرت في معالجة الربو واضطرابات الحساسية الأخرى.

إن التفعيل النسبي للخلايا Th1 وTh2 استجابة لمِكروبات خامجة قد تحدد نتيجة الإصابة بالخمج. على سبيل المثال: تعيش الليشمانية الكبيرة Leishmania major داخل البلاعم الكبيرة، ويتطلب القضاء عليها تفعيل البلاعم الكبيرة بوساطة اللمفاويات التائيةTh1 النوعية لليشمانيا الكبيرة. معظم سلالات الفئران تبدي استجابة Th1 فعالة تجاه الطفيلي؛ وهي من ثمّ قادرة على القضاء على الخمج. لكن في بعض سلالات الفئران Inbred تكون الاستجابة المناعية المسيطرة تجاه الليشمانية الكبيرة هي للخلايا Th2، وتموت الفئران في هذه الحالة من الخمج. المتفطرة الجذامية (الجراثيم المسببة للجذام) هي عامل ممرض للبشر ويعيش أيضاً داخل البلاعم الكبيرة، وقد يُتخلَّص منه بآليات المناعة المتواسطة بالخلايا. وبعض الناس المصابين بالمتفطرة الجذامية غير قادرين على القضاء على الخمج الذي، إذا ترك دون علاج، سوف يتطور إلى الشكل المدمر (المخرب) من الخمج الذي يدعى بالجذام الورمي. على نقيض ذلك؛ في مرضى آخرين يحفز الجرثوم استجابات مناعية قوية متواسطة باللمفاويات التائية المفعلة والبلاعم الكبيرة التي تحيط بموقع الإصابة والعدد القليل من المِكروبات الباقية، ويسمى هذا النوع من الخمج الأقل أذى بالجذام الدرني الشكل. يرتبط الشكل الدرني مع تفعيل المتفطرة الجذامية لخلاياTh1 نوعية، في حين يرتبط الشكل الجذامي المدمر بعيب في تنشيط (تفعيل) الخلية Th1 وأحياناً استجابة قوية منTh2 . ويوحي ذلك أن استجابة الخلية التائية المتواسطة بالسيتوكينات لعامل ممرض هو محدِّد مهم لنتائج العدوى، وقد يكون ذلك صحيحاً بالنسبة إلى الأمراض الخمجية الأخرى (الجدول 2).

تطور الخلايا Th2:

يُحفَّز تمايز الخلايا البكر التائية CD4+إلى خلايا Th2 بوساطة السيتوكين IL-4 الذي يمكن أن تنتجه الخلايا البدينة وخلايا الأنسجة الأخرى والخلايا التائية نفسها في مواقع خمج الديدان الطفيلية. الجمع بين تحفيز المستضد والسيتوكين IL-4ينشط عوامل انتساخ تعزز التمايز إلى الزمرة الفرعية Th2. تنتج هذه الخلايا كمية أكبر من السيتوكين IL-4؛ ومن ثم تضخم استجابة Th2.

الخلايا Th17:

تنشأ خلايا Th17 في الأخماج الجرثومية والفطرية، وتُحدث ارتكاسات التهابية تدمر الجراثيم خارج الخلية والفطور، ويمكن أن تسهم في العديد من الأمراض الالتهابية (الشكل 5). السيتوكينات الرئيسية التي تنتجها خلايا Th17 هي IL-17 و IL-22. اكتُشفت هذه الزمرة الفرعية من الخلايا التائية خلال دراسات الأمراض الالتهابية بعد سنوات عديدة من وصف الزمر الفرعية Th1 وTh2 ، وثبت دورها في دفاع المضيف في وقت لاحق.

(الشكل 5): وظائف الخلايا T المساعدة (Th17). تنتج الخلايا Th17 الإنترلوكين 17 الذي يزيد من إنتاج الجاذبات الكيميائية والسيتوكينات الأخرى من خلايا مختلفة مايؤدي إلى حشد العدلات إلى مكان الالتهاب. تعمل بعض السيتوكينات التي تنتجها الخلايا Th17 ولا سيما IL-22 على الحفاظ على وظيفة الحاجز الظهاري في السبيل الهضمي والنسج الأخرى. APC الخلايا المقدمة للمستضد، CSFs العوامل المحفزة لتشكيل المستعمرات، TNF العامل المنخّر للورم.

تتمثل الوظيفة الرئيسية للخلايا Th17 في حشد العدلات وإلى حد أقل الوحيدات؛ ومن ثم حث الالتهاب الذي يصاحب العديد من الاستجابات المناعية التلاؤمية المتواسطة باللمفاويات التائية. ويُذكَر أن الالتهاب هو أيضاً أحد الارتكاسات الرئيسية للمناعة الخلقية. وعادة عندما تثير الخلايا التائية الالتهاب؛ فإن الارتكاس يكون أقوى وأطول من الالتهاب الذي تثيره الاستجابات المناعية الخلقية وحدها. وتحفز اللمفاويات TH-17 إنتاج الجاذبات الكيميائية chemokines من خلايا أخرى، وهذه الجاذبات الكيميائية مسؤولة عن حشد الكريات البيض. وتحفز الخلايا Th17 أيضاً إنتاج مواد مضادة للمِكروبات تدعى الديفنسين defensins التي تعمل مثل الصادات الحيوية المنتجة محلياً. ويساعد IL-22 الذي تنتجه الخلايا Th17 على الحفاظ على سلامة الحواجز الظهارية، وقد يعزز إصلاح تلف الظهارة. وإن ارتكاس الخلايا Th17 هذا حاسم فيما يخص الدفاع ضد الالتهابات الفطرية والجرثومية.

يكون بعض الأشخاص النادرين ممن لديهم خلل وراثي باستجابات الخلايا Th17 عُرضة للإصابة بداء المبيضات الجلدي المخاطي المزمن والخراجات الجرثومية الجلدية. وتُتَّهم الخلايا Th17 أيضاً بإسهامها في العديد من الأمراض الالتهابية الأخرى، وتكون مناهضات الإنترلوكين 17 فعّالة جداً في الصداف الجلدي. يُبطَل مفعول كلٍّ من Th1،Th17 بوساطة مناهضات IL-12 وَ IL-23 (من خلال الارتباط ببروتين مشترك بين هذين السيتوكينين). وهذا يثبط تطور كلٍّ من الخلايا Th17 و Th1 حيث تستخدم هذه الطريقة في علاج الداء المعوي الالتهابي والصداف.

تطور الخلايا Th17:

تنشأ الخلية Th17 ابتداءً من الخلية البكر CD4+ بتواسط السيتوكينات المفرزة من الخلايا التغصنية والبلاعم الكبيرة استجابة للفطور والجراثيم خارج الخلوية. يؤدي تعرف المناعة الخلقية إلى غليكانات glycans الفطور وببتيدوغليكان والببتيدات الشحمية الجرثومية بوساطة مستقبلات المناعة الخلقية على الخلايا التغصنية؛ إلى تحفيز إفراز العديد من السيتوكينات ولا سيما (IL-23، IL-6 IL-1)، تسهم هذه السيتوكينات في تفعيل عوامل انتساخ تحثّ على تمايز الخلايا Th17. كما يشارك سيتوكين آخر هو TGF-β في هذه العملية. ومما يثير الاهتمام أن TGF-β مثبط قوي للاستجابات المناعية، إلا أنه عندما يتكون في الوقت نفسه مع IL-6 أو IL-1؛ فإنه يعزز تمايز الخلايا Th17.

وظائف اللمفاويات التائية السامة للخلايا CD8+وتطوّرها:

تُعدّ البلاعم أفضل وسيلة لقتل المِكروبات التي تنحصر ضمن الحويصلات، أما تلك التي تدخل مباشرة إلى الهيولى (كالفيروسات)، أو التي تهرب من الجسيمات البالعة في العصارة الخلوية (مثل بعض الجراثيم المُبتَلَعة)؛ فإنها مقاومة نسبياً للآليات القاتلة للمِكروبات ضمن البلاعم. ويتطلب القضاء على مثل هذه العوامل الممرضة آلية أخرى أكثر فعالية، وهي اللمفاويات التائية السامة للخلايا CD8+.

تُفعّل اللمفاويات التائية CD8+ بوساطة المستضد وإشارات أخرى؛ مما يؤدي إلى تمايزها إلى لمفاويات سامة للخلايا CTLs تكون قادرة على قتل الخلايا المخموجة التي تحمل المستضد. وتستطيع الخلية التائية CD8+البكر تعرّف المستضد؛ لكنها غير قادرة على قتل الخلايا التي تحمله. ويرافق تمايزَ الخلايا التائية البكر CD8+ إلى خلايا تائية فعالة تماماً CTLs اصطناعُ (تركيب synthesis) جزيئات تسهم في قتل الخلايا، وهذا ما يعطي هذه الخلايا الفاعلة قدرتها الوظيفية التي يعود إليها تسميتها بـ «السامة للخلايا» تتعرف اللمفاويات التائيةCD8+ الببتيداتِ المرتبطةَ بمعقد التوافق النسيجي الكبير MHC - I الموجودة على سطح الخلايا المخموجة وبعض الخلايا الورمية.

إن مصادر الببتيدات التي ترتبط مع MHC-1 هي المستضدات البروتينية المركّبة (المخلَّقة Synthesis) في العصارة الخلوية والمستضدات البروتينية للمكروبات الملتقمة ingested التي تهرب من حويصلات البلاعم إلى العصارة الخلوية. إضافة إلى ذلك: إن بعض الخلايا التغصنية قد تلتقط مستضدات الخلايا المخموجة والأورام، وتنقلها إلى العصارة الخلوية، ومن ثم تقدمها إلى جزيئات معقد التوافق النسجي الكبير MHC-1 بوساطة العملية المعروفة باسم التقديم المتصالب cross-presentation. إن تمايز اللمفاويات التائية البكر CD8+ T وتحولها إلى لمفاويات تائية سامة للخلايا CTLs وخلايا ذاكرة تتطلب ليس فقط تعرّف المستضد، وإنما تحتاج إلى تنشيط مشارك costimulation ومساعدة من اللمفاويات التائية CD4+ T.

تتعرف اللمفاويات التائية السامة للخلايا CTLs المعقدات MHC-1 + الببتيدات الموجودة على سطح الخلايا المخموجة، وتقتلها وهكذا يُزال مخزن الخمج. وتتعرف الخلايا التائية معقدَ MHC + ببتيدات بوساطة مستقبلاتها (TCR) ومستقبلات CD8 المشاركة. تتجمع هذه المستقبلات - إضافة إلى غيرها من بروتينات الإشارة - في غشاء اللمفاويات السامة CTLS في موقع التماس مع الخلايا المستهدفة (أي الخلايا المخموجة)، وتحاط بالإنتغرين LfA-1 integrin. والإنتغرينات هي بروتينات وظيفتها إلصاق الخلايا ببعضها وبالمطرس خارج الخلوي ومن ثمّ فإنها تبقي التائية السامة والخلية المخموجة ملتصقتين التصاقاً وثيقاً ببعضهما مشكلةً ما يدعى المشبك المناعي immune synapse تفرز ضمنه التائيات السامة البروتينات السامة للخلايا.

يؤدي تعرف التائيات السامة للخلايا CTLs المستضدِّ إلى إطلاق إشارات تهدف إلى إيماس exocytosis أي قذف محتوى التائيات من الحبيبات إلى داخل المشبك المناعي الكائن بين التائية السامة للخلايا والخلايا المستهدفة (الشكل6). تقتل التائيات السامة الخلايا المستهدفة عن طريق توصيل delivery حبيبات البروتين إلى داخل الخلية المستهدفة. وهناك نوعان من الحبيبات البروتينية المهمة لقتل الخلايا، هما الغرانزيمات granzymes والبرفورين perforin. ويفعّل الغرانزيم B الإنزيمات المسماة caspase الموجودة في العصارة الخلوية من الخلايا المستهدفة والتي تتمثل مهمتها الرئيسية في تحفيز الاستماتة apoptosis. أما البرفورين فإنه يخرب الخلية المستهدفة بشطر الغشاء البلازمي والأغشية الداخلية؛ مما يسهل دخول الغرانزيم إلى العصارة الخلوية والبدء باستماتة الخلية.

(الشكل 6): آليات قتل الخلايا المخموجة بوساطة اللمفاويات التائية السامة للخلايا (CTLs). تتعرفCTLs على ببتيداتِ المِكروبات السيتوبلازمية المرتبطة بـ MHC-I في الخلايا المخموجة، وتشكل التصاقات محكمة (دغائم conjugate) مع هذه الخلايا. تثبت جزيئات الالتصاق مثل الإنتغرين ارتباط CTLs بالخلايا المخموجة (غير معروضة). تتفعلCTLs لتطلق محتوياتها الحبيبية (البرفورين والغرانزيمات) باتجاه الخلايا المخموجة التي تدعى بالخلايا الهدف. توصَل الغرانزيمات granzymes إلى الخلايا الهدف بوساطة آلية تعتمد على البرفورين perforin. تحث الغرانزيمات بعد ذلك على موت الخلايا المبرمج، ICAM-1 الجزيء اللاصق بين الخلايا، LFA-1 المستضد المساعد لوظيفة الكريات البيض 1.

تبدي الخلايا السامة المفعّلة بروتيناً غشائياً يسمى FAS ligand يرتبط بمستقبلته في الخلية المستهدفة؛ مما يؤدي إلى تفعيل إنزيم الكاسباز، ويحفز استماتة الخلايا المخموجة. تُبلعَم الخلايا الميتة بسرعة وتُزال، ويمكن لكل تائية سامة أن تقتل خلية مستهدفة ثم تنفصل، وتذهب لقتل خلايا أخرى.

على الرغم من وصف الوظائف الفاعلة للخلايا التائية CD4+ واللمفاويات التائية CD8+كلاً على حدة؛ فإن هذه المجموعات من اللمفاويات التائية تعمل متعاونة لتدمير المِكروبات داخل الخلايا. إذا جرت بلعمة المِكروبات، وبقيت معزولة في حويصلات البلاعم الكبيرة، فإن اللمفاويات التائية +CD4 قد تكون كافية للقضاء على هذه الأخماج عن طريق إفراز IFN-γ وتفعيل آليات قتل المِكروبات في البلاعم الكبيرة. أما إذا كانت المِكروبات قادرة على الفرار من الحويصلات إلى الهيولى؛ فإنها تصبح غير حساسة للبلاعم الكبيرة المفعلة باللمفاويات التائية، ويتطلب القضاء عليها قتل الخلايا المخموجة بوساطة CTLs.

مقاومة المِكروبات الممرضة للمناعة المتواسطة بالخلايا:

طوَّر العديد من العوامل الممرضة آليات متنوعة لمقاومة المناعة المتواسطة بالخلايا التائية عند المضيف. العديد من الجراثيم داخل الخلوية مثل العصية السلية والليستريا المستوحدة والفيلقية المستروحة تثبط اندماج الجسيم البالع phagosome مع الجسيم الحال lysosome، أو تحدث مسام في غشاء الجسيم البالع للهروب إلى داخل العصارة الخلوية. وهكذا فإن بعض المِكروبات تستطيع أن تقاوم آليات القتل في البلاعم وتعيش وحتى تتكاثر داخل البلاعم.

• تثبط العديد من الفيروسات تقديم المستضدات عبر جزيئات MHC-I، وذلك عن طريق منع إنتاج الجزيئات المستضدية أو نقلها من العصارة الخلوية إلى الشبكة الهيولية الباطنة (ER) وإزالة الجزيئات الجديدة من معقد التوافق النسيجي الكبير I من الشبكة الهيولية الباطنة ER. كل هذه الآليات الفيروسية تقلل من تحميل الببتيدات الفيروسية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. ويؤدي هذا التحميل المعيب إلى تقليل الظهور السطحي لجزيئات MHC- I؛ لأن الجزيئات الفارغة من MHC- I غير مستقرة، ولا تظهر على سطح الخلية. من المثير للاهتمام أن الخلايا القاتلة الطبيعية NK تتفعل بالخلايا التي تعاني نقصاً في MHC-I. وهكذا تطورت دفاعات المضيف لمحاربة آليات التهرب المناعي للمِكروبات.

• تنتج فيروسات أخرى سيتوكينات مثبطة أو مستقبلات سيتوكينات ذوابة تربط أو تحيّد neutralyze السيتوكينات مثل IFNg؛ مما يقلل من كمية السيتوكينات المتاحة لإثارة التفاعلات المناعية المتواسطة بالخلايا.

• تتجنب بعض الفيروسات الإزالة (التلف)، وتحدث خمجاً مزمناً عن طريق تحفيز ظهور مستقبلات مثبطة على اللمفاويات التائية CD8+، ومن ثم تثبيط الوظائف الفاعلة للخلايا التائية السامة CTLs. هذه الظاهرة التي تقوم فيها الخلايا التائية ببدء الاستجابة ضد الفيروس لكنها تنتهي مبكراً تدعى بإنهاك الخلايا التائية.

• هناك فيروسات أخرى تخمج مباشرة الخلايا المناعية، وتقتلها، وأفضل مثال على ذلك فيروس عوز المناعة المكتسب (HIV) القادر على البقاء على قيد الحياة في الأشخاص المصابين عن طريق قتل اللمفاويات التائية CD4+ .

تتأثر النتيجة النهائية للخمج بقوة دفاعات المضيف وقدرة العوامل الممرضة على مقاومة هذه الدفاعات. وينطبق هذا المبدأ عندما يؤخذ في الحسبان الآليات الفاعلة للمناعة الخلطية. ومن إحدى المقاربات لإمالة التوازن بين الثوي والمِكروبات لمصلحة مناعة واقية هي تلقيح الأفراد لتعزيز المناعة الخلوية المتواسطة بالخلايا.

الخلاصة:

•المناعة المتواسطة بالخلايا هي سلاح المناعة التلاؤمية والتي تقضي على الخمج من خلال ارتباط الجراثيم بالخلايا، ويستخدم هذا الشكل من دفاع المضيف نوعين من اللمفاويات التائية: اللمفاويات التائية المساعدة helper +4CD التي تحشد وتحفز البلاعم لقتل المِكروبات المبتلعة وبعض المِكروبات خارج الخلوية، والنوع الثاني هو اللمفاويات التائية السامة CTLs +8CD والتي تزيل مخزون الخمج من خلال قتل الخلايا المحتوية على المِكروبات داخل العصارة الخلوية

• تستطيع اللمفاويات التائية +4CD التمايز إلى خلايا فاعلة تصنع سيتوكينات مختلفة، وتنجز مهام مختلفة.

• تتعرف الخلايا الفاعلة من الزمرة الفرعية 1Th مستضدات المِكروبات المبلعمة من قبل البلاعم الكبيرة. هذه اللمفاويات التائية تفرز الإنترفيرون غاما، وتظهر الرابط 4oCD الذي وظيفته تفعيل البلاعم الكبيرة متعاونة.

• البلاعم الكبيرة المفعلة تقليدياً تنتج مواد تتضمن أنواع الأكسجين التفاعلي وأكسيد النتريت والإنزيمات الحالّة التي تقتل المِكروبات الملتقمة. البلاعم الكبيرة تفرز أيضاً سيتوكينات تحرض الحدثية الالتهابية.

• تحرض الخلايا التائية المساعدة Th2 الالتهاب بالحمضات، وتحرض الطريق البديل لتفعيل البلاعم الكبيرة، كما أن اللمفاويات التائية الجريبية Tfh تحرض إنتاج IgE بطريقة موازية. إن الأضداد IgE وكذلك الحمضات هي مهمة في مناعة المضيف ضد الطفيليات.

•إن التوازن بين تفعيل اللمفاويات التائية Th1 و Th2 يحدد نتائج عدة أنواع من الخمج؛ إذ إن اللمفاويات th-1 تعزز الدفاع ضد المكروبات داخل الخلايا، في حين تثبط اللمفاويات Th2 هذا الدفاع.

• الخلايا التائية المساعدة Th17 تعزز حشد العدلات ووحيدات النوى وكذلك الالتهاب الحاد، وهي أساسية من أجل الدفاع ضد أنواع معيّنة من الجراثيم خارج الخلوية وكذلك الفطور.

• تتمايز الخلايا التائية المساعدة CD8+ إلى CTLs تقتل الخلايا المخموجة على نحو أساسي بتحريض الموت المبرمج للخلايا المخموجة، تعمل الخلايا CD4 و CD8 غالباً متعاونة للقضاء على الخمج داخل الخلايا.

• العديد من المِكروبات الممرضة طورت آليات لمقاومة المناعة المتواسطة بالخلايا. تتضمن هذه الآليات تثبيط اندماج الجسيمات البالعة مع الجسيمات الحالّة والتهرب من حويصلات البلاعم وتثبيط تجميع المعقد المكون من الببتيد وMHC I وإنتاج سيتوكينات مثبطة وإبطال تفعيل اللمفاويات التائية، وهذا كله ينهي استجابات الخلية التائية باكراً.

فيحاء أبو فخر

التصنيف : علم المناعة

النوع : الجهاز المناعي

المجلد: كتاب علم المناعة

رقم الصفحة ضمن المجلد : 0

آخر أخبار الهيئة :

معجم المصطلحات

أطلس جسم الإنسان

البحوث الأكثر قراءة

اصدارات الموسوعة العربية

أسماء الباحثين

هل تعلم ؟؟

• - هل تعلم أن الأبلق نوع من الفنون الهندسية التي ارتبطت بالعمارة الإسلامية في بلاد الشام ومصر خاصة، حيث يحرص المعمار على بناء مداميكه وخاصة في الواجهات

• - هل تعلم أن الإبل تستطيع البقاء على قيد الحياة حتى لو فقدت 40% من ماء جسمها ويعود ذلك لقدرتها على تغيير درجة حرارة جسمها تبعاً لتغير درجة حرارة الجو،

• - هل تعلم أن أبقراط كتب في الطب أربعة مؤلفات هي: الحكم، الأدلة، تنظيم التغذية، ورسالته في جروح الرأس. ويعود له الفضل بأنه حرر الطب من الدين والفلسفة.

• - هل تعلم أن المرجان إفراز حيواني يتكون في البحر ويتركب من مادة كربونات الكلسيوم، وهو أحمر أو شديد الحمرة وهو أجود أنواعه، ويمتاز بكبر الحجم ويسمى الش

• هل تعلم أن الأبسيد كلمة فرنسية اللفظ تم اعتمادها مصطلحاً أثرياً يستخدم في العمارة عموماً وفي العمارة الدينية الخاصة بالكنائس خصوصاً، وفي الإنكليزية أب

• - هل تعلم أن أبجر Abgar اسم معروف جيداً يعود إلى عدد من الملوك الذين حكموا مدينة إديسا (الرها) من أبجر الأول وحتى التاسع، وهم ينتسبون إلى أسرة أوسروين

• - هل تعلم أن الأبجدية الكنعانية تتألف من /22/ علامة كتابية sign تكتب منفصلة غير متصلة، وتعتمد المبدأ الأكوروفوني، حيث تقتصر القيمة الصوتية للعلامة الك

شراء النسخة الورقية