التهابات الكبد الدوائية والسمية

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

التهابات الكبد الدوائية والسمية

التهابات كبد دواييه وسميه

drug-induced hepatitis and toxic hepatitis - hépatite toxique et par des médicaments

محمود ناصر

الأذيات الكبدية الحادة
الأذيات الكبدية المزمنة
الأذيات الكبدية الوعائية
أورام الكبد hepatic tumors

تعدّ أمراض الكبد الدوائية والسمية drug and toxin -induced liver disease مشكلة طبية مهمة ازداد حدوثها على نحو سريع في العقود الأخيرة. ومما يؤكد هذه الحقيقة أن أذيات الكبد الدوائية أصبحت السبب الرئيسي لقصور الكبد الحاد في الولايات المتحدة الأمريكية وأوربا، فهي تقدّر بـ 15% من حالات القبول في وحدات العناية المشددة، وسبباً مهماً للوفيات، ويعود ذلك إلى أن الباراسيتامول acetaminophen والكحول يعدّان أكثر السموم المستعملة في محاولات الانتحار في المملكة المتحدة، كما تشير الإحصائيات إلى أن 5% من اليرقانات المقبولة في المشافي الأوربية ناجمة عن أذية كبدية دوائية أو سمية، وأن السبب الرئيسي لسحب الأدوية من التداول بعد تسويقها هو ما تسببه من أذيات كبدية.

يمكن لأذيات الكبد الدوائية أن تقلد أي شكل سريري من التهابات الكبد الحادة أو المزمنة أو انسداد الأقنية الصفراوية أو أي شكل آخر من أمراض الكبد؛ ولذلك يتوجب على كل طبيب أن يتحرى عن أي أذية كبدية عند مريضه قبل وصف أي دواء قد يكون معروفاً بتأثيراته الجانبية في الكبد، وكذلك بعض ما يعرف بالعلاجات الطبيعية أو الأعشاب التي يسبب بعضها أذية سمية في الكبد، كما أن المشاركة بين الأدوية قد يزيد أحدها سمية الآخر على الكبد مثل مشاركة الريفامبيسين والإيزونيازيد أو مشاركة الباراسيتامول والكحول.

الآلية الإمراضية

يتميز الكبد بتوضع تشريحي وتروية دموية خاصة ودور فيزيولوجي استقلابي مهم يجعله نقطة عبور إجبارية في استقلاب العديد من الأدوية وطرحه، وهذا الدور جعل الكبد الضحية الأولى للأذيات الدوائية السمية.

إن تعداد الأدوية التي لم تثبت مسؤوليتها حالياً عن أذية كبدية أسهل من إحصاء الأدوية المتهمة بالأذيات الكبدية، وقد وصفت آليات عديدة لتأثير الأدوية في الكبد يمكن تلخيصها في:

1- السمية الكبدية المباشرة: إن الدواء الذي يسبب سمية كبدية مباشرة هو سام في ذاته، وتتميز الأذية الكبدية بأن شدة الإصابة تعتمد على مقدار جرعة الدواء، ويحتاج ظهور أعراض الانسمام إلى فترة زمنية بعد التعرض، ويصيب جميع الأشخاص الذين يتناولون هذا الدواء، ويتكرر كل مرّة يتم فيها تناول هذا السم بجرعات معيّنة. وهذا هو الحال مع الباراسيتامول والكحول والڤيتامين A، والمركابتوبورين، والمعادن الثقيلة. أما الستاتينات «خافضات الكوليسترول» فهي نادراً ما تسبب التهاب كبد؛ لكنها تؤدي إلى ارتفاع في إنزيمات الكبد ALT وAST.

2- التفاعلات التحسسية الذاتية: تحدث الأذية الكبدية هنا في حالات فردية غير متوقعة, وشدة الأذية لا تعتمد على جرعة الدواء، وقد لا تتكرر في مرات أخرى، وغالباً ما تترافق وأعراض تحسسية عامة كحس التوهج أو الترفع الحروري أو الاندفاعات الجلدية أو ضخامات العقد اللمفاوية، وتترافق وزيادة عدد الكريات البيض الحمضة. ومن الأدوية المسببة لهذه الارتكاسات التحسسية الذاتية: chloramphenicol, ketoconazole, diclofenac, aspirin, amiodarone.

3- الأذية بسبب مستقلبات الدواء: تخضع بعض الأدوية - غير السامة للكبد من حيث المبدأ- لعملية تحويل حيوي في مستوى الجسيمات الصغرية microsome والشبكة الهيولية الباطنية في الخلايا الكبدية، تؤدي إلى ظهور مستقلبات سامة تتجاوز قدرة الكبد على إزالتها؛ مما يؤدي إلى أذية كبدية، وعملية التحول الحيوي هذه هي غالباً عملية أكسدة تتم بوساطة السيتوكروم P-450.

4- التحريض الإنزيمي enzymatic induction: إن للعديد من الأدوية مثل الباربيتورات، والكحول، والريفامبيسين دوراً محرضاً إنزيمياً عند بعض الأشخاص المؤهبين؛ مما يؤدي إلى تسرع استقلاب الأدوية الأخرى مشكلة مستقلبات دوائية فعالة ذات سمية كبدية، ومثالها مشاركة الريفامبيسين والإيزونيازيد.

5- زيادة طرح البيليروبين: إن لبعض الأدوية دوراً منافساً لطرح البيليروبين؛ مما يؤدي إلى ظهور يرقان ركودي مثل نوڤوبيوسين novobiocin.

الأشكال السريرية للأذيات الكبدية الدوائية

يمكن لأذيات الكبد الدوائية أن تتظاهر بكل أشكال أمراض الكبد الالتهابية أوالركودية أو الورمية، وتقسم إلى:

1- الأذيات الكبدية الحادة:

وقد تأخذ شكلاً نخرياً أو ركودياً.

أ- الأشكال النخرية cytolytic forms: وهي أكثر الأشكال السريرية شيوعاً وتشبه المظاهر السريرية لالتهابات الكبد الڤيروسية. يشكو المريض آلاماً عضلية ومفصلية وترفعاً حروريّاً أحياناً وغثياناً وقياء وآلاماً في المراق الأيمن، وتتميز مخبرياً بارتفاع متوسط الشدة لإنزيمات الكبد ALT وAST، ونادراً ما تتجاوز عشرة أمثال الحد الأعلى السوي. أما الفوسفاتاز القلوية فتكون سوية أو مرتفعة قليلاً. كما يرتفع البيليروبين على حساب المقترن وغير المقترن.

تظهر خزعة الكبد نخراً في الخلايا الكبدية حول الوريد المركزي غالباً مع غياب الرشاحة الالتهابية في المتن (البرنشيم) الكبدي، وقد يترافق النخر وتشحم كبدي يميزه من الالتهابات الڤيروسية. تتراجع هذه الأذيات عادة في بضعة أسابيع بعد توقيف الدواء المسؤول.

وقد تكون الأذية النخرية شديدة تتظاهر على شكل التهاب كبد صاعق مع قصور كبدي حاد (علامات عصبية ونزفية) في 20% من الحالات يحتاج فيها المريض إلى الاستشفاء في وحدات العناية المشددة، وقد تكون مميتة. ومن الأدوية المسؤولة:ranitidine, isoniazid, oxyphenisatin, metronidazole, paracetamol.

ب- الأشكال الركودية: يسيطر اليرقان على الصورة السريرية، والأعراض العامة قليلة حيث يرتفع البيليروبين المقترن، أما إنزيمات الكبد ALT وAST فيكون ارتفاعها بسيطاً مع ارتفاع واضح للفوسفاتاز القلوية وغاما GT. ويؤكد التصوير بالأمواج فوق الصوتية الركودة داخل الكبد، وينفي الأمراض الانسدادية.

تظهر الخزعة الكبدية ركودة في القنيات الصفراوية، أما النخر الخلوي فيكون غائباً أو بسيطاً دون مشاهدة رشاحة التهابية. يكون الإنذار عادة جيداً؛ إذ يتراجع اليرقان بعد توقيف الدواء المسبب، لكن ببطء، وقد يحتاج إلى عدة أشهر. من الأدوية المسؤولة: chlorpromazine, nitrofurantoin, diazepam, salazopyrin, erythromycin.

ج- الأشكال المختلطة: وفيها تتشارك الركودة داخل الكبد وأذية نخرية كبدية، وهي شائعة نسبياً، ويعتمد المظهر السريري والإنذار على الأذية المسيطرة نخرية كانت أم ركودية. من الأدوية المسؤولة: amoxicillin, clavulanic acid, sulindac.

د- التشحم الكبدي الحاد: أذية كبدية نادرة، على شكل تشحم كبدي صغير الحويصلات تشبه متلازمة راي Reye، وتنجم عن أذية على مستوى المتقدرات.

يتظاهر بقصور كبد حاد مع اعتلال دماغي كبدي ونقص حاد في سكر الدم، وتصل نسبة الوفيات إلى 30%، والآلية الإمراضية لازالت غير معروفة تماماً.

تظهر خزعة الكبد ارتشاحاً متمادياً حاداً مع نقص في الغليكوجين الكبدي. ومن الأدوية المسؤولة: الجرعات العالية من التتراسكلين عند الحوامل خاصة ، وحمض الفالبوريك والنوكليوزيدات مضادات الڤيروسات المستعملة في علاج عوز المناعة المكتسب.

2- الأذيات الكبدية المزمنة:

أ- التهاب الكبد المزمن: وصفت أشكال من التهاب الكبد المزمن بمراحله التشريحية المرضية المختلفة من نخر بسيط إلى النخر الجسري الفصيصي؛ أي من الدرجة الأولى حتى الدرجة الرابعة، هي غالباً تشبه التهاب الكبد المناعي الذاتي، وتنجم عن استعمال بعض الأدوية بجرعات بسيطة فترة زمنية طويلة.

تصيب هذه الحالة الإناث أكثر من الذكور. وتتظاهر سريرياً بيرقان خفيف مع تعب عام وقهم وأحياناً آلام في المراق الأيمن.

تتميز مخبرياً بارتفاع بسيط لإنزيمات الكبد AST وALT وغاما GT، بيد أنها قد تترافق أيضاً وإيجابية أضداد النواة anti-nuclear antibodies وأضداد العضلات الملساء smooth muscle antibodies، وهذا ما يزيد صعوبة تمييزها من التهابات الكبد المناعية. بيد أن إيقاف الدواء المسؤول يؤدي غالباً إلى تراجع الأذية الكبدية.

أما إذا استمرت الأذية فسيتطور المرض نحو تشمع الكبد بمظاهره ومضاعفاته المعروفة. من الأدوية المسؤولة عن هذه الأذية: clomitacine, ranitidine, methotrexate, diclofenac, minocycline, nitrofurantoin, methyldopa.

ب- الأذيات الكبدية الحبيبية: أذيات غالباً لاعرضية، وقد تتظاهر بضخامة كبدية بسيطة غير مؤلمة، ويظهر التصوير بالأمواج فوق الصوتية بعض عدم التجانس في النسيج الكبدي، وقد تترافق وارتفاع في الفوسفاتاز القلوية وزيادة الكريات الحمضة في الدم. ويؤكَّد التشخيص بإجراء الخزعة الكبدية الموجهة بوساطة الأمواج فوق الصوتية. من الأدوية المسؤولة: خافضات السكر الفموية من السلفاميدات، indomethacin, D-pencillamine, phenytoin, quinidine, allopurinol.

ج- تشحم الكبد: وهو يشبه تشحم الكبد اللاكحولي، وهنا يصعب التمييز بين أذية كامنة من تشحم الكبد اللاكحولي تم إثارتها بالدواء أو مسؤولية الدواء الكاملة عن الأذية. تظهر خزعة الكبد اندخالاً شحمياً في الخلايا الكبدية، وهو غالباً من النوع كبير الحويصلات، وأحياناً تتشكل أجسام مالوري.

من الأدوية المسؤولة: methotrexate, amiodarone, tamoxifen, corticosteroid.

3- الأذيات الكبدية الوعائية:

تسبب بعض الأدوية أذية خلايا باطنة الأوعية الدموية الكبدية الشريانية أو الوريدية أو البابية.

أ- تخثر وريد الباب: يحدث التخثر في وريد الباب أو أحد فروعه، ويتظاهر بآلام بطنية مع علامات ارتفاع ضغط وريد الباب، ويتم التشخيص غالباً بوساطة الإيكو دوبلر الملون للجملة البابية.

ومعظم الحالات وصفت عند النساء بعد استعمال مانعات الحمل الفموية أو مرضى تعرضوا لمشتقات الزرنيخ.

ب- فرط تصنع باطنة الشريان الكبدي أو أحد فروعه: وهي عادة لاعرضية، وقد تحدث نخراً متعدد البؤر، ونادراً ما تحدث تمزقاً كبدياً عفوياً، وقد وصفت بعد استعمال مانعات الحمل الفموية وعند بعض المدمنين على الميثامفيتامين.

ج- التوسع الجيباني sinusoidal dilatation: يحدث التوسع دون وجود عائق بنيوي كما في متلازمة باد ــــ كياري ولا عائق هيموديناميكي - كما في قصور القلب - أمام الجريان الدموي في الوريد الكبدي.

قد تتظاهر الحالة بضخامة كبدية احتقانية مؤلمة مع ترفع حروري بسيط. تكون إنزيمات الكبد عادة سوية أو مرتفعة قليلاً. مانعات الحمل الفموية عادة هي المسؤولة، وكذلك الأزاثيوبيرين، وتتراجع مع إيقاف الدواء المسؤول، ونادراً ما تتطور الحالة إلى تليف حول جيباني perisinusoidal fibrosis.

د- الفرفرية الكبدية peliosis hepatis: حيث يشاهد في الكبد أجواف ممتلئة بالدم متوزعة في الفصوص الكبدية عشوائياً، ويظهر المجهر الإلكتروني دائماً أذية في الظهارة المبطنة للأوعية، والأذية عادة صامتة سريرياً ومخبرياً؛ لكن بعض الحالات تتظاهر بيرقان أو ضخامة كبدية وعلامات ارتفاع ضغط وريد الباب وانصباب صفاق مدمى.

من الأدوية المتهمة: azathioprine, anabolic-androgen steroids, tamoxifen, corticosteroids ومانعات الحمل الفموية.

هـ- الداء مسد الوريد veno-occlusive disease: ويتميز بتضيق لمعة الأوردة المركزية الكبدية الصغيرة دون إصابة خثرية. وتنجم عن وذمة بسبب تخرب الظهارة المبطنة للأوردة. وقد تتظاهر سريرياً على شكل حاد بألم بطني مع حبن، وقد يتطور إلى قصور كبدي حاد، وقد تتراجع أحياناً، وقد يتظاهر المرض خفية مؤدياً إلى تليف كبدي حول الوريد المركزي، ويتطور نحو التشمع.

وأكثر الأدوية مسؤولية هي الأدوية الكيميائية المستخدمة لعلاج الأورام وحيدة أو مشتركة مع العلاج الشعاعي.

و- متلازمة باد - كياري: تنجم عن انسداد الأوردة الكبدية بسبب خثري مؤدية إلى احتقان كبدي شديد مع نخر في مراكز الفصوص الكبدية. تحدث عادة ضخامة معاوضة في فص شبيغل الذي تتجنبه الأذية. تختلف الصورة السريرية حسب شدة التخثر وتوضعه، فقد يتظاهر بألم بطني حاد وحبن، أو يتظاهر بشكل تشمع كبد مع علامات انكسار المعاوضة، ومن أكثر الأدوية مسؤولية: cyclophosphamide, dacarbazine, vincristine ومانعات الحمل الفموية.

4- أورام الكبد hepatic tumors:

تؤدي بعض الأدوية أو أحد مستقلباتها في الكبد إلى التأثير في خط إنتاج DNA محدثة طفرات مختلفة. يؤدي التعرض المديد لهذه المستقلبات إلى ظهور مجموعة جديدة من الخلايا؛ هي الخلايا البيضوية مع ارتفاع ألفافيتوبروتين. وتعدّ هذه الخطوة الأولى في حدوث الأورام حميدة كانت أم خبيثة.

تشخيص الأذية الكبدية الدوائية

يعتمد التشخيص أساساً على الشك بمسؤولية الدواء عن الأذية الكبدية، فأمام مريض يشكو أذية كبدية يمكن اتباع الخطوات التالية في تشخيص مسؤولية الدواء:

1- إجراء قائمة بالأدوية التي يتناولها المريض، والمدة الزمنية لكل دواء والشك بأحدث دواء مستعمل.

2- الاستفسار عن سوابق أذيات دوائية عند المريض.

3- مقارنة شكاية المريض مع الصورة السريرية التي يسببها الدواء المتهم عادة.

4- إيقاف الدواء أو الأدوية المتهمة.

5- في الوقت نفسه إجراء الاستقصاءات اللازمة لنفي سبب آخر (ڤيروسي، مناعي، انسدادي). ومن العلامات المخبرية المرجحة للأذية الكبدية الدوائية زيادة الحمضات وارتفاع AST أكثر من ALT، وأحياناً وجود أضداد غير نوعية مثل ANA وASM بعيارات طفيفة. وتظهر الخزعة الكبدية إذا أجريت نخراً حول الوريد المركزي وغياب الرشاحة الالتهابية، وإن تراجع الأذية بعد إيقاف الدواء المتهم يؤكد مسؤوليته.

علينا أن نتذكر

> ازدادت حوادث الأذيات الكبدية الدوائية والسمية في العقود الأخيرة، وكثيراً ما تكون الأذية الكبدية شديدة، وتؤدي إلى الوفاة.

> عند مقاربة مريض مصاب بآفة كبدية يجب على الطبيب الاستفسار بدقة عن الأدوية والعلاجات الطبيعية الأخرى التي سبق للمريض استعمالها وعن المواد الكيمياوية التي تعرض لها، إذ إنها قد تكون السبب في الآفة الكبدية التي يشكوها.

> تأخذ الآفة الكبدية شكلاً حاداً كثيراً ما يلتبس مع الأذيات الكبدية الڤيروسية، أو إنها تأخذ سيراً مزمناً يشابه في أعراضه التهابات الكبد المزمنة الڤيروسية أو المناعية أو غيرها من آفات الكبد المزمنة.

* يعتمد تمييز هذه الفئة من الآفات الكبدية على استجواب المريض الدقيق من جهة وعلى الفحوص المخبرية والتصويرية المختلفة من جهة أخرى.